Gruppo farmacologico - Dopaminomimetici


Sono esclusi i farmaci del sottogruppo. Abilitare

Descrizione

Questo gruppo include sostanze che eccitano direttamente i recettori della dopamina o contribuiscono all'accumulo di dopamina nella fessura sinaptica (aumentare la sintesi o prevenire la biodegradazione). I recettori della dopamina sono ampiamente rappresentati nel cervello, specialmente nei nuclei basali, substantia nigra, zona ipotalamica. La bromocriptina, la chinagolide e la cabergolina sono altamente tropiche per i recettori D; la produzione di mediatori è fornita dalla levodopa come substrato; Poiché MAO B svolge il ruolo principale nell'ossidazione della dopamina, i suoi inibitori (selegilina) mostrano anche attività dopaminomimetica. I dopaminomimetici sono usati per il morbo di Parkinson, il parkinsonismo (vedi Farmaci antiparkinsoniani) e anche quando è necessario sopprimere l'allattamento postpartum (morte di un neonato, mastite, ecc.). Sono utili per la disfunzione ovarica, la sindrome galattorrea-amenorrea, alcune forme di infertilità, ecc..

Droghe

Sostanza attivaNomi commerciali
Amantadine * (Amantadinum)Amantadina
Midantan
PC-Merz
Bromocriptina * (Bromocriptinum)Abergin ®
Apo-bromocriptina
Bromocriptina
Bromocriptine Poly
Bromocriptine-KB
Bromocriptine-Richter
Bromocriptina mesilato
Bromergon
Parlodel ®
Serocriptina
Buspirone * (Buspironum)Spitomin ®
Dopamina * (Dopaminum)Dopamina
Dopamine Admed
Dopamina Solvay ® 200
Dopamina Solvay ® 50
Dopamina cloridrato
Dopmin
Dopamina
Dopamina-Binergy
Dopamin-Darnitsa
Dopamine-Ferein ®
Cabergolina * (Cabergolinum)Agalates
Bergolak
Dostinex ®
Cabergoline
Carbidopa * (Carbidopa)Carbidopa
Levodopa + Carbidopa (Levodopum + Carbidopum)Sindopa
Levodopa * (Levodopum)Levodopa
Pergolid * (Pergolidum)Permax ™
Piribedil * (Piribedilum)Piribedil
Penetrato
Pronoran ®
Pramipexolo * (Pramipexolum)Mipexol ®
Mirapex ®
Mirapex ® PD
Oprimeya ®
Pramipexolo
Pramipexolo-Teva
Pramipexolo dicloridrato monoidrato
Estratto di frutti di cirripedi comune (Extractum fructuum Agni casti)Agnucaston ®
Cyclodinone ®
Rasagilina * (Rasagilinum)Azilekt
Razagiline Medisorb
Razagilina mesilato
Ropinirolo * (Ropinirolum)Requip Modutab ®
Syndranol ®
Rotigotina * (Rotigotinum *)Newpro ®
Selegilina * (Selegilinum)Cognitivo
Vicino
Segan
Selegiline
Eldepril
Yumex
Chinagolid * (Chinagolidum)Norprolak ®

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Agonisti del recettore della dopamina nel trattamento del morbo di Parkinson

* Fattore di impatto per il 2018 secondo RSCI

La rivista è inclusa nell'elenco delle pubblicazioni scientifiche peer-reviewed della Higher Attestation Commission.

Leggi nel nuovo numero

Dipartimento di Neurologia, RMAPO, Centro per le malattie extrapiramidali, Ministero della Salute della Federazione Russa


La malattia di Parkinson (PD) è una malattia cerebrale degenerativa cronica, costantemente progressiva, in cui i neuroni dopaminergici della parte compatta della substantia nigra sono selettivamente colpiti. La PD è una delle malattie più comuni degli anziani ed è la causa di oltre l'80% dei casi di parkinsonismo. La malattia si manifesta in ogni centesimo persona e, progredendo costantemente, porta alla disabilità. Le principali manifestazioni motorie del PD: acinesia, rigidità, tremore a riposo e instabilità posturale sono principalmente associate a una diminuzione del contenuto di dopamina nello striato e la sua correzione, sebbene non influisca sul processo degenerativo primario, aiuta a indebolire molti sintomi del PD. Ci sono 3 principali possibilità per reintegrare la carenza di dopamina: l'uso di un precursore della dopamina, l'uso di farmaci che inibiscono la degradazione della dopamina, l'uso di droghe - "sostituti" della dopamina, che, come essa, può stimolare i recettori della dopamina [1, 3].

L'avvento dei farmaci L-DOPA (levodopa) ha cambiato radicalmente la vita di milioni di pazienti con PD. Continuano ad essere il cardine nel trattamento di questa malattia. Ma nel tempo, è diventato chiaro che la risorsa terapeutica dei farmaci a base di levodopa è limitata e dopo alcuni anni la loro efficacia è quasi inevitabilmente ridotta, in gran parte a causa della degenerazione in corso dei neuroni della substantia nigra, che i farmaci a base di levodopa non prevengono. Come risultato di una diminuzione del numero di neuroni, la capacità delle terminazioni dopaminergiche nello striato di catturare la levodopa, convertirla in dopamina, accumulare un neurotrasmettitore e, se necessario, rilasciarlo nella fessura sinaptica diminuisce. Il trattamento a lungo termine con farmaci a base di levodopa modifica anche lo stato funzionale dei recettori della dopamina. Tutto ciò porta ad una diminuzione della soglia per l'insorgenza di discinesie da farmaci e l'effetto non uniforme della levodopa - fluttuazioni motorie.

Inoltre, dati sperimentali dimostrano che la levodopa, come la stessa dopamina, ha un effetto tossico sulla coltura dei neuroni dopaminergici, provocando la formazione di radicali liberi citotossici. E sebbene nelle condizioni di un intero organismo questo effetto negativo possa essere neutralizzato da una varietà di reazioni protettive e non sia possibile rilevarlo in esperimenti di laboratorio o studi clinici, quando si prescrivono farmaci a base di levodopa, è necessario rispettare il principio di un minimo ragionevole..

A questo proposito, la ricerca di agenti che stimolano direttamente i recettori della dopamina bypassando i neuroni nigrostriatali in costante degenerazione è di particolare importanza. Gli agonisti del recettore della dopamina (ADR) sono solo una classe di farmaci che hanno la capacità di stimolare direttamente i recettori della dopamina nel cervello e in altri tessuti del corpo..

Classificazione ADR

Esistono 2 principali sottoclassi di ADR: agonisti dell'ergolina, che sono derivati ​​dell'ergot (bromocriptina, pergolide, lisuride, cabergolina) e agonisti non ergolinici (apomorfina, pramipexolo, ropinirolo).

L'effetto dell'ADR dipende dal tipo di recettori della dopamina su cui agiscono. Tradizionalmente, esistono due tipi principali di recettori della dopamina (D1 e D2), che differiscono per proprietà funzionali e farmacologiche. Negli ultimi anni, utilizzando metodi di genetica molecolare, sono stati identificati almeno 5 tipi di recettori dopaminergici: alcuni hanno le proprietà farmacologiche dei recettori D1 (D1, D5), altri hanno le proprietà dei recettori D2 (D2, D3, D4). Quindi, attualmente, è consuetudine parlare di 2 principali famiglie di recettori della dopamina (D1 e D2). Gli effetti della stimolazione D1 e D2 sono diversi, non solo a causa dei diversi processi biochimici innescati dalla stimolazione dei recettori, ma anche a causa della diversa localizzazione dei recettori. In particolare, la stimolazione dei recettori D1 attraverso l'attivazione di un percorso diretto che segue dallo striato direttamente alle strutture di deflusso dei gangli della base e quindi attraverso il talamo alla corteccia facilita i movimenti attualmente adeguati avviati nella corteccia premotoria. La stimolazione dei recettori D2 attraverso l'inibizione della via "indiretta" che segue dallo striato alle strutture di deflusso dei gangli basali attraverso il segmento laterale del globo pallido e del nucleo subtalamico, che normalmente inibisce i movimenti inadeguati, porta anche ad un aumento dell'attività motoria. La maggior parte dei neuroni dopaminergici possiede autorecettori presinaptici, il cui ruolo è svolto dai recettori D2 e ​​D3: la loro attivazione riduce l'attività del neurone, compresa la sintesi e il rilascio di dopamina. L'effetto neuroprotettivo dell'ADR può essere realizzato attraverso l'attivazione di autorecettori.

Con il PD, c'è un cambiamento naturale nello stato funzionale dei recettori della dopamina. Nella fase iniziale della malattia, il numero di recettori presinaptici D2 nei neuroni della substantia nigra diminuisce, ma l'ipersensibilità alla denervazione dei recettori postsinaptici (principalmente D2) si sviluppa nello striato. L'effetto antiparkinsoniano dell'ADR è associato principalmente alla stimolazione dei recettori D2. Ma negli ultimi anni è stata studiata l'efficacia degli agonisti del recettore D1, che hanno meno probabilità di causare discinesie rispetto agli agonisti del recettore D2..

L'uso di ADR in una fase iniziale della PD

Il periodo limitato di elevata efficacia dei farmaci a base di levodopa obbliga a posticipare la prescrizione di farmaci a base di levodopa fino al momento in cui altri farmaci antiparkinsoniani non sono in grado di correggere il difetto motorio in crescita. Numerosi studi hanno dimostrato che in una fase iniziale della PD, l'ADR in alcuni pazienti non è inferiore in termini di efficacia ai farmaci a base di levodopa e consente loro di ritardare la loro nomina per diversi mesi, e talvolta anni [17, 19].

I nostri studi hanno dimostrato che l'ADR (bromocriptina, pergolide e pramipexolo), prescritta come monoterapia, può causare un significativo miglioramento funzionale in una parte significativa dei pazienti con PD in stadio iniziale. Pertanto, sullo sfondo di 3 mesi di trattamento con bromocriptina (a una dose fino a 20 mg / die), la gravità media dei sintomi del parkinsonismo, valutata utilizzando la Unified PD Rating Scale, è diminuita del 25%. Il pramipexolo ha mostrato un'efficacia ancora maggiore: entro la fine di 4 mesi di trattamento (a una dose fino a 4,5 mg / die), la gravità dei sintomi parkinsoniani è diminuita del 47,7%.

Le ADR possono svolgere un ruolo particolarmente importante nel trattamento iniziale dei giovani pazienti con PD (sotto i 50 anni). In questo caso, dovrebbero essere presi in considerazione 2 fattori. In primo luogo, i giovani pazienti hanno un'aspettativa di vita più elevata e, di conseguenza, dovranno quasi inevitabilmente affrontare l'esaurimento dell'effetto terapeutico dei farmaci a base di levodopa. In secondo luogo, sullo sfondo del trattamento con farmaci a base di levodopa, sviluppano fluttuazioni motorie e discinesie più velocemente degli anziani. È in questa fascia di età di pazienti ritardare l'uso dei farmaci a base di levodopa. A causa della lunga emivita (da 5-6 a 24 ore per diversi farmaci ADR, in levodopa - 60-90 min) e della mancanza di concorrenza degli aminoacidi alimentari per l'assorbimento nel sangue o la penetrazione attraverso la barriera ematoencefalica, le ADR provocano una stimolazione più stabile e fisiologica della dopamina recettori, che riduce il rischio di sviluppare fluttuazioni motorie e discinesie, che sono in gran parte associate alla stimolazione intermittente non fisiologica dei recettori durante il trattamento con levodopa.

E solo nel caso in cui la monoterapia con ADR o la loro combinazione con amantadina, anticolinergici o selegilina inibitore delle MAO B non portasse un miglioramento sintomatico sufficiente, è consigliabile aggiungere levodopa. Ma anche in questo caso, l'uso di ADR permette di limitare a lungo la dose di levodopa a un valore relativamente piccolo (100-200 mg / die), il che riduce anche il rischio di successive fluttuazioni motorie e discinesie [10].

È necessaria una tattica leggermente diversa in altre categorie di età. All'età di 50-70 anni, il trattamento inizia con ADR solo con una bassa gravità di un difetto motorio e in assenza di disturbi cognitivi pronunciati che predispongono allo sviluppo di effetti collaterali. Ma alcuni neurologi consigliano di iniziare il trattamento con farmaci a base di levodopa e solo quando dosi relativamente piccole (300-400 mg / die) non producono un effetto sufficiente, aggiungere ADR per evitare di aumentare ulteriormente la dose di levodopa [9]. L'aggiunta di ADR ai farmaci a base di levodopa consente di ridurre la dose di levodopa senza perdita di efficacia del 10-30% e quindi ritardare lo sviluppo di fluttuazioni motorie.

All'età di oltre 70 anni, con la comparsa di disturbi funzionalmente significativi, il trattamento deve essere iniziato immediatamente con farmaci a base di levodopa. Nei pazienti di questa fascia di età, i disturbi cognitivi e la demenza sono più comuni, quindi spesso sviluppano disturbi mentali (principalmente allucinazioni) quando trattati con farmaci antiparkinsoniani, inclusa l'ADR. Inoltre, il rischio di uno sviluppo precoce di fluttuazioni e discinesie è inferiore per loro e la loro aspettativa di vita non è sufficientemente alta per consumare la risorsa terapeutica dei farmaci a base di levodopa. L'ADR nei pazienti anziani viene aggiunta quando le fluttuazioni motorie e le discinesie compaiono in assenza di segni di demenza.

Un ulteriore argomento a favore della somministrazione precoce di ADR è il loro presunto effetto neuroprotettivo [18]. La conclusione sul possibile effetto neuroprotettivo dell'ADR si basa su dati sperimentali e su alcuni presupposti teorici. Il metabolismo delle ADR non è associato a processi ossidativi e non porta alla formazione di radicali liberi tossici. Inoltre, l'effetto neuroprotettivo dell'ADR può essere associato a: una diminuzione della circolazione sinaptica della dopamina (dovuta all'effetto sugli autorecettori D2); con un effetto antiossidante diretto attraverso la stimolazione dei recettori D1 e la sintesi di proteine ​​con proprietà antiossidanti, che sono '' spazzini '' dei radicali liberi, nonché l'induzione di enzimi con proprietà antiossidanti; con la stimolazione dell'attività autotrofica dei neuroni, una diminuzione del tono delle strutture disinibite nel PD, principalmente il nucleo subtalamico, i cui neuroni secernono glutammato alle loro estremità (compreso nella substantia nigra) e quindi contribuiscono allo sviluppo di danni eccitotossici ai neuroni. Un esperimento in vitro ha dimostrato che varie ADR aumentano la crescita e la sopravvivenza di colture di neuroni dopaminergici [7]. Se l'effetto neuroprotettivo dell'ADR è chiaramente confermato in studi clinici speciali, i farmaci ADR dovrebbero essere prescritti il ​​prima possibile, ai primi segni della malattia. Pertanto, in una fase precoce della malattia, le ADR consentono di ritardare la prescrizione di farmaci a base di levodopa o rallentare l'aumento della sua dose e quindi allungare significativamente il periodo durante il quale possiamo controllare adeguatamente i sintomi parkinsoniani..

Uso di ADR nella fase avanzata della PD

Nella fase avanzata del PD, la base della terapia è la levodopa, il farmaco antiparkinsoniano più efficace e sicuro. Tuttavia, il suo utilizzo a lungo termine, come già indicato, è quasi inevitabilmente accompagnato dalla comparsa di fluttuazioni e discinesie, che complicano significativamente il trattamento e richiedono abilità speciali da parte del medico. L'aggiunta di ADR al farmaco a base di levodopa facilita notevolmente la soluzione di questo difficile compito. Una stimolazione più lunga e più stabile dei recettori postsinaptici stabilizza lo stato funzionale dei recettori della dopamina, potenzia e allunga l'effetto della levodopa. L'aggiunta di ADR riduce la dose di levodopa di quasi il 30%, riducendo la gravità dei sintomi antiparkinsoniani e aumentando la durata dell'effetto dei farmaci antiparkinson. Ciò porta ad un miglioramento della qualità della vita dei pazienti e ad una diminuzione del loro bisogno di cure esterne. In termini quantitativi, la capacità dell'ADR di ridurre la gravità delle fluttuazioni è paragonabile all'efficacia di altri agenti usati per correggerle: farmaci a base di levodopa prolungata e inibitori della catecol-O-aminotransferasi (COMT). Tuttavia, ci sono una serie di manifestazioni di PD in stadio avanzato (fluttuazioni imprevedibili o discinesie bifasiche) in cui l'ADR sembra avere un vantaggio rispetto ad altri farmaci..

Gli effetti collaterali dell'ADR sono simili a quelli della levodopa e includono nausea, vomito, ipotensione ortostatica, disturbi mentali, ma si sviluppano più spesso che con la levodopa. Sorgendosi all'inizio del trattamento, successivamente tendono a diminuire. Per ridurre la probabilità di effetti collaterali, l'ADR viene prima prescritto nella dose minima, quindi la dose viene gradualmente titolata, cercando di ottenere l'effetto clinico desiderato (Tabella 1). Va tenuto presente che la nomina di ADR a basse dosi può portare ad un aumento dei sintomi parkinsoniani a causa dell'attivazione degli autorecettori presinaptici e un aumento della ricaptazione, una diminuzione della sintesi e del rilascio di dopamina nella fessura sinaptica. L'uso di domperidone durante il periodo iniziale di trattamento (di solito le prime 2 settimane) riduce la nausea e consente l'aumento della dose. Se non è possibile raggiungere la dose terapeutica di ADR a causa dell'aumentata ipotensione ortostatica, si consiglia di aumentare leggermente l'assunzione di sali e liquidi, indossare calze elastiche, dormire a testa alta, se queste misure sono inefficaci, prescrivere inoltre fludrocortisone. È importante notare che le ADR hanno maggiori probabilità di causare disturbi psicotici rispetto ai farmaci a base di levodopa, specialmente nei pazienti anziani con deterioramento cognitivo o malattie cerebrovascolari concomitanti. Con il riconoscimento precoce di questa complicanza, l'interruzione del farmaco normalizza rapidamente lo stato mentale..

Caratteristiche delle principali ADR

La bromocriptina (parlodel) è un derivato dell'ergot con un effetto relativamente selettivo sui recettori D2, che è anche un debole antagonista del recettore D1. In una fase iniziale del PD, la bromocriptina, usata come monoterapia, ha causato un miglioramento clinico significativo e persistente, che è durato per almeno 1 anno solo in un terzo dei pazienti [15, 16, 20]. Allo stesso tempo, per ottenere l'effetto terapeutico richiesto, la dose di bromocriptina deve essere talvolta aumentata a 30 mg / die. Con un ulteriore aumento della dose (fino a 40 mg / die), la monoterapia potrebbe talvolta essere continuata per 3-5 anni. Ma allo stesso tempo, la probabilità di effetti collaterali è maggiore rispetto a quando si utilizza una dose equivalente del farmaco levodopa. Pertanto, con l'inefficacia di dosi medie di bromocriptina (sotto forma di monoterapia o in combinazione con anticolinergici, selegilina, amantadina), sembra più appropriato utilizzare il farmaco in combinazione con basse dosi di levodopa. L'aggiunta di bromocriptina alla levodopa in pazienti con fluttuazioni motorie ha portato ad una diminuzione della gravità di "on-off" e ad una diminuzione della durata dell'acinesia alla fine della dose, e a causa di una diminuzione della dose di levodopa (in media del 10%) - e ad una diminuzione delle discinesie [11]. I principali effetti collaterali includono nausea, ipotensione ortostatica, confusione e allucinazioni. Come altri derivati ​​dell'ergot, la bromocriptina può causare fibrosi polmonare e retroperitoneale, eritromelalgia e vasospasmo. Le discinesie da farmaci si verificano raramente con la bromocriptina.

Pergolide (Permax) è un derivato semisintetico dell'ergot. A differenza della bromocriptina, stimola entrambi i recettori D2 (D3) e D1. L'uso di pergolide in pazienti con uno stadio iniziale di PD porta a un miglioramento significativo in quasi la metà dei pazienti e, dopo 3 anni, il miglioramento è persistito in meno di un terzo dei pazienti [20]. Quando si utilizza pergolide in pazienti con PD in stadio iniziale, l'efficacia e la probabilità di effetti collaterali possono essere le stesse di quando si utilizza la levodopa. L'uso di pergolide in combinazione con levodopa può ridurre la dose di levodopa del 20-30% e ridurre del 30% la durata del periodo di sospensione [18]. Una caratteristica importante della pergolide è il suo effetto positivo non solo sulle discinesie causate dalla levodopa, ma anche sulla distonia spontanea. È importante sottolineare che la risposta all'ADR ha un carattere individuale: alcuni pazienti notano un miglioramento quando passano dalla bromocriptina alla pergolide, altri quando tornano indietro [8]. I principali effetti collaterali di pergolide sono: disturbi gastrointestinali, vertigini, ipotensione ortostatica, rinite, astenia, allucinazioni, disturbi del sonno, vasospasmo, eritromelalgia, fibrosi retroperitoneale e polmonare.

Il pramipexolo (Mirapex) è un derivato benzotiazolico sintetico che agisce prevalentemente sul sottotipo D3 dei recettori D2. Una caratteristica del pramipexolo è una stimolazione più efficace dei recettori della dopamina, che ha una forza vicina alla dopamina. Diversi studi aperti e controllati condotti negli ultimi anni, così come la nostra esperienza, dimostrano che nella maggior parte dei pazienti con PD in stadio iniziale, il farmaco alla dose di 1,5-4,5 mg / giorno può ridurre significativamente i sintomi del parkinsonismo. Inoltre, il suo effetto può essere mantenuto per 2-4 anni, il che può ritardare significativamente la nomina di levodopa e ridurre il rischio di fluttuazioni motorie e discinesie [6]. Secondo studi comparativi, il pramipexolo alla dose di 4,5 mg / giorno è più efficace della bromocriptina alla dose di 20-30 mg / giorno. Nei pazienti con PD avanzato, l'aggiunta di pramipexolo può ridurre la dose di levodopa del 27%, riducendo il periodo di sospensione del 31% [14]. A causa della stimolazione selettiva dei recettori D3 nel sistema limbico, il farmaco ha un effetto positivo sui disturbi neuropsicologici nei pazienti con stadi iniziali di PD e può essere utile nel trattamento della depressione, che si osserva spesso nei pazienti con PD. Il pramipexolo è più efficace di altre reazioni avverse nel ridurre la gravità del tremore e consente un miglioramento nei pazienti con PD tremore curabile difficile.

Il pramipexolo, in misura minore rispetto alla bromocriptina, stimola i recettori nonopaminergici (in particolare, i recettori alfa-adrenergici, la serotonina, i recettori muscarinici), meno spesso causa effetti collaterali autonomici periferici (gastrointestinali o cardiovascolari) ed è meglio tollerato dai pazienti. La natura non ergolina esclude anche complicazioni come ulcera gastrica, vasospasmo, fibrosi polmonare, ecc. Pertanto, il pramipexolo presenta alcuni vantaggi rispetto ad altre ADR, sia nelle fasi iniziali che in quelle avanzate della PD..

Allo stesso tempo, nella struttura degli effetti collaterali del pramipexolo, gli effetti collaterali centrali (allucinazioni, disturbi del sonno, discinesia) occupano un posto più significativo. È più probabile che si verifichino allucinazioni e confusione con una combinazione di pramipexolo e levodopa nella fase avanzata della malattia di Parkinson, in pazienti con gravi disturbi neuropsicologici. L'uso di dosi relativamente alte di pramipexolo, superiori a 4,5 mg, richiede un'attenzione particolare a causa del rischio di attacchi di sonnolenza opprimente. Negli ultimi anni sono stati descritti diversi casi in cui un attacco di addormentamento durante la guida, insorto durante il trattamento con pramipexolo, ha provocato incidenti stradali. Va notato, tuttavia, che un effetto simile è possibile con l'uso di altri farmaci dopaminergici. Si deve prestare attenzione in caso di insufficienza renale, che richiede una diminuzione della frequenza di somministrazione e della dose giornaliera del farmaco. Come altri farmaci dopaminergici, il pramipexolo può causare un aumento della libido, che, a seconda delle condizioni dei pazienti, può avere conseguenze sia positive che negative..

Il ropinirolo (Requip) è un nuovo farmaco non ergoline. Nella struttura, assomiglia alla dopamina ed è particolarmente attivo nel legarsi ai recettori D2 e ​​D3, agendo, tra le altre cose, sugli autorecettori presinaptici. In una fase iniziale, il ropinirolo è efficace quanto la levodopa ed è più efficace della bromocriptina [5]. Durante uno studio della durata di 3 anni, il ropinirolo ha fornito una correzione adeguata dei sintomi antiparkinsoniani nel 60% dei pazienti. Nella fase avanzata della PD, il ropinirolo in combinazione con levodopa ha ridotto il periodo di sospensione del 12% e ha ridotto la dose di levodopa del 31%. Disturbi del sonno e nausea, solitamente transitori, erano effetti collaterali comuni..

L'apomorfina è un agonista non ergolinico che stimola i recettori D1, D2 e ​​D3. A differenza di altre reazioni avverse, l'apomorfina è disponibile in soluzione e può essere somministrata per via parenterale. È più spesso utilizzato nella fase avanzata della malattia in pazienti che soffrono di gravi fluttuazioni motorie, in particolare la sindrome "on-off". Quando somministrato per via sottocutanea, l'effetto appare dopo 10-15 minuti e dura 1-2 ore.

La cabergolina (Dostinex) è un farmaco ergoline che è un agonista del recettore D2 altamente attivo. Può essere prescritto una volta al giorno. Nei pazienti con uno stadio iniziale di PD, il farmaco a una dose media di 2,8 mg / die è paragonabile in termini di efficacia alla levodopa. Con la cabergolina, le complicanze associate al trattamento con levodopa a lungo termine si verificano successivamente. Nella fase avanzata della PD, in combinazione con levodopa, la cabergolina riduce la durata del periodo di sospensione e riduce la dose di levodopa del 18% [13]. Gli effetti collaterali sono gli stessi di altre ADR ergoline.

È possibile trovare l'elenco della letteratura sul sito Web http://www.rmj.ru

Mirapex (nome commerciale)

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Gli agonisti del recettore della dopamina sono i farmaci di scelta per la malattia di Parkinson in stadio iniziale

N.V. Fedorova
Dipartimento di Neurologia, RMAPO
Centro per le malattie extrapiramidali del Ministero della Salute della Federazione Russa

Tradizionalmente, i farmaci per il trattamento del morbo di Parkinson (PD) sono stati visti come una terapia puramente sintomatica. La dottrina ha messo radici nella mente dei medici secondo cui il trattamento nelle prime fasi del PD non dovrebbe essere iniziato fino a quando i sintomi del parkinsonismo non iniziano a influenzare l'attività sociale, quotidiana e professionale del paziente [36]. Tuttavia, i progressi nella comprensione della patogenesi del PD e l'emergere di nuovi farmaci efficaci hanno reso questo approccio non così univoco. Recenti studi che utilizzano metodi di neuroimaging hanno dimostrato che il periodo di latenza dall'insorgenza della morte dei neuroni nigrostriatali all'insorgenza dei primi sintomi motori del PD è di 6-7 anni [6]. L'aumento dei disturbi del movimento nella fase iniziale della PD si verifica in tempi relativamente brevi: durante il primo anno di osservazione, il punteggio UPDRS aumenta di 8-10 punti, il che è accompagnato da un significativo deterioramento della qualità della vita [8].

Alcuni autori ritengono che l'inizio precoce della terapia sintomatica abbia un effetto benefico sul miglioramento immediato ea lungo termine dei sintomi motori, sulla qualità della vita con una diminuzione della frequenza delle fluttuazioni motorie e delle discinesie [41]. Allo stato attuale, sono apparsi motivi teorici e pratici per rivedere la visione tradizionale dei tempi di inizio della terapia dopaminergica nel PD. L'inizio del trattamento immediatamente dopo la diagnosi della malattia è attualmente considerato come una strategia più promettente ed efficace per la farmacoterapia del PD..

L'inizio precoce della terapia PD dovrebbe migliorare l'attività quotidiana e la qualità della vita dei pazienti, possibilmente rallentare la progressione della malattia e prevenire lo sviluppo di fluttuazioni motorie e discinesie in futuro..

Il trattamento non farmacologico nelle prime fasi del PD fornisce supporto educativo, psicologico e informativo ai pazienti e ai loro parenti; ginnastica correttiva; una dieta equilibrata che tenga conto della vecchiaia e delle malattie somatiche concomitanti, oltre a prevenire la perdita di peso e muscolare.

Quando si sceglie un farmaco antiparkinson, vengono presi in considerazione molti fattori: l'età del paziente, la gravità della malattia, la presenza o l'assenza di disturbi cognitivi, malattie concomitanti, il costo del trattamento e fattori socio-economici. Tradizionalmente, la terapia in fase iniziale inizia con la nomina di agonisti del recettore della dopamina (ADAR), amantadine, meno spesso inibitori delle MAO, anticolinergici.

Gli anticolinergici (colinolitici) appartengono alla primissima classe più antica di farmaci antiparkinsoniani utilizzati dalla fine del XIX secolo. Attualmente, vengono solitamente prescritti a pazienti relativamente giovani (fino a 55 anni di età) con forme tremule di PD con funzioni cognitive preservate. Gli anticolinergici influenzano in modo insignificante la rigidità e l'acinesia, l'instabilità posturale. Gli effetti collaterali con l'uso di questo gruppo di farmaci sono molto più comuni (allucinazioni, disorientamento, violazione di accomodamento, aumento della pressione intraoculare, ritenzione urinaria, tachicardia, ecc.) Rispetto all'uso di altri farmaci (Tabella 1).

Tabella 1. Vantaggi e svantaggi degli anticolinergici

Vantaggisvantaggi
- Efficacia relativamente alta nel tremore a riposo
- Riduzione della salivazione in alcuni pazienti
- Scarso controllo dell'ipocinesia e della rigidità
- Alta incidenza di effetti collaterali
- Decadimento cognitivo

Le amantadine aumentano la sintesi della dopamina e il suo rilascio nella fessura sinaptica, causando l'inibizione della ricaptazione della dopamina; inoltre hanno un leggero effetto anticolinergico. Le amantadine sono antagonisti dei recettori del glutammato, ai quali sono associate a possibili effetti neuroprotettivi e antidiscinetici. Una conferma indiretta dell'effetto neuroprotettivo delle amantadine è un aumento della durata della sopravvivenza di quei pazienti che hanno assunto amantadine per lungo tempo. Tuttavia, l'effetto sui principali sintomi della PD nelle amantadine è insignificante quando somministrato in monoterapia (Tabella 2)..

Tabella 2. Vantaggi e svantaggi delle amantadine

Vantaggisvantaggi
- Potenziale effetto neuroprotettivo
- Possibilità di somministrazione parenterale in caso di scompenso PD e crisi acinetiche
- Correzione delle discinesie medicinali
- Scarso controllo di ipocinesia, rigidità, tremore con la monoterapia
- La possibilità di sviluppare la tolleranza con l'uso a lungo termine
- La presenza di effetti collaterali (allucinazioni, disorientamento)

Gli inibitori della monoamino ossidasi (MAO) di tipo B bloccano un enzima che causa la degradazione ossidativa delle monoamine, con conseguente maggiore disponibilità di dopamina nei neuroni. Si presume che gli inibitori di tipo MAO possano ridurre lo stress ossidativo e inibire la perossidazione lipidica, ad es. influenzare il principale legame patogenetico nello sviluppo della PD.

Tabella 3. Vantaggi e svantaggi degli inibitori MAO di tipo B

Vantaggisvantaggi
- Possibilità di effetto neuroprotettivo?
- La presenza di un effetto antidepressivo
- Prolungamento dell'azione della levodopa nel fenomeno della deplezione della dose
- Bassa efficienza con la monoterapia
- Possibilità di aumentare le discinesie medicinali e altri effetti collaterali della levodopa
- Limitare la capacità di prescrivere alcuni antidepressivi

Dal 1971, gli agonisti del recettore della dopamina (ADAR), che sono una classe di farmaci fondamentalmente nuova, sono stati utilizzati come terapia per i pazienti con PD per aumentare la ridotta attività dopaminergica. A causa delle loro proprietà chimiche, gli agonisti dei recettori della dopamina stimolano direttamente i recettori DA, riproducendo l'effetto della dopamina. Storicamente, sono stati prescritti per la prima volta ai pazienti con PD in aggiunta alla levodopa, ma in seguito si è scoperto che nelle prime fasi dell'ADR hanno un effetto paragonabile per efficacia alla levodopa. Inoltre, la loro somministrazione precoce riduce il rischio di fluttuazioni motorie e discinesie indotte da farmaci. Controllano efficacemente i principali sintomi del PD, compresi i tremori, e riducono la gravità della depressione e dell'ansia che spesso accompagnano il PD..

La scoperta di ADAR fornisce una nuova importante strategia farmacoterapeutica nel trattamento del PD. Gli agonisti hanno la capacità di stimolare direttamente i recettori della dopamina nel cervello, provocando la stimolazione selettiva di vari sottotipi di recettori. L'effetto farmacologico dei farmaci di questa classe viene effettuato "bypassando" i neuroni nigrostriatali degenerati e non è associato alla conversione della levodopa in dopamina.

ADAR è un gruppo di farmaci chimicamente eterogeneo. L'effetto di ADAR dipende dal tipo di recettori DA con cui interagiscono. Tradizionalmente, si distinguono due tipi principali di recettori DA (D1 e D2) e negli ultimi anni, utilizzando metodi di ricerca genetica molecolare, sono stati identificati almeno 5 sottotipi di recettori, alcuni dei quali hanno proprietà farmacologiche dei recettori D1 (D1, D5), altri - proprietà dei recettori D2 (D2, D3, D4). I sottotipi di recettori DA differiscono per la diversa localizzazione sulle membrane pre e postsinaptiche e per la diversa sensibilità al DA endogeno e all'ADAR.

I recettori del sottotipo D2 sono localizzati sui neuroni colinergici e GABAergici nello striato e sui neuroni DA della substantia nigra. I recettori del sottotipo D1 si trovano sui neuroni striatali, che proiettano sulla parte reticolare della substantia nigra. L'effetto antiparkinsoniano è associato alla stimolazione dei recettori D2. I neuroni dopaminergici hanno autorecettori presinaptici che influenzano l'attività dei neuroni e la sintesi e il rilascio della dopamina. Il loro ruolo è svolto dai recettori D2 e ​​D3. Si presume che l'effetto neuroprotettivo dell'ADAP sia associato all'attivazione di questi stessi recettori. La funzione dei recettori D4 e D5 rimane sconosciuta. Alcuni ADAR aumentano le prestazioni mentali, la memoria, l'attenzione grazie all'interazione selettiva con i recettori D2 D3 del sistema mesolimbico e riducono la distruzione della dopamina nella corteccia frontale.

Esistono differenze significative tra gli agonisti nella durata dell'emivita plasmatica, che si legano ai recettori noradrenergici e serotoninergici [44].

Non sono stati effettuati studi comparativi diretti sull'efficacia di vari ADAR, il che rende difficile identificare le loro proprietà specifiche. Alcuni dati suggeriscono alcune differenze nel loro effetto clinico nei pazienti con PD. Ad esempio, è stato riscontrato che il pramipexolo ha effetti antidepressivi e antitremori [7, 11, 31].

L'effetto di ADAR su vari tipi di recettori è presentato nella Tabella 4..

Tabella 4. Azione di ADAR su diversi tipi di recettori DA

Una drogaD1D2D3D4D5
Bromocriptina-+++++
Lizurid+/-++++++?
Pergolide+++++++++++
Cabergoline++++++?
Pramipexolo-++++++++++
Ropinirole-+++++++?
Piribedil-+++++++++

Pertanto, il pramipexolo (Mirapex) ha la più alta selettività di interazione con i recettori D2 e ​​D3..

Tradizionalmente, ADAR è suddiviso in due gruppi: ergoline e derivati ​​non ergoline (Tabella 5).

Tabella 5. Agonisti del recettore DA

Ergoline

Non ergoline

Nome del farmacoNome commercialeContenuto di principio attivo in 1 compressa (mg)Dose giornaliera (mg)
1. BromocriptinaParlodel2.510-40
Bromocriptina2.5; cinque; dieci
2.PergolidePermax0,05; 0,25; 1.00.75-5.0
3.KabergolineDostinex0,51.5-4.0
Kabzar0,5
1.PiribedilPronoran50100-250
2.PramipexoloMirapex0,125; 0,25; 1.0; 1.51.5-4.5
3. RopiniroloRequip0.253-12

Nell'ultimo decennio, nuovi farmaci del gruppo ADAR sono stati ampiamente utilizzati nella fase iniziale del PD come monoterapia a causa del loro buon effetto clinico e del presunto effetto neuroprotettivo. Dal 1996, il pramipec-sol (mirapex) è stato utilizzato per trattare le fasi iniziali e finali della malattia di Parkinson. Dal 1998 ad oggi, sono stati condotti ampi studi multicentrici internazionali randomizzati controllati per studiare l'efficacia di vari agonisti della dopamina nelle fasi iniziali e avanzate della malattia. Studi controllati in doppio cieco sull'efficacia di pramipexolo, ropinirolo, pergolide somministrati in monoterapia nelle prime fasi del PD hanno dimostrato che questi farmaci hanno un marcato effetto antiparkinsoniano. Un numero significativo di pazienti con PD è rimasto in monoterapia con ADAR per 3 anni di follow-up, dopo cinque anni - 35% dei pazienti con un buon controllo dei disturbi del movimento.

La maggior parte degli ADAR vengono prescritti tre volte al giorno, ad eccezione della cabergolina, che ha una lunga emivita (48-65 ore), quindi viene prescritta una volta al giorno (Tabella 6).

Tabella 6. L'emivita di ADAR

DrogheEmivita (ore)Tasso di frequenza di ammissione al giorno
Bromocriptina3-83
Lizurid2-33
Pergolide3–203
Cabergoline48-651
Ropinirole3-63
Pramipexolo7-93
Piribedil6-103

ADAR è utilizzato in varie forme di dosaggio: orale (bromocriptina, piribedil, pergolide, lisuride, ropinirolo, pramipexolo, cabergolina); iniettabile per somministrazione sottocutanea (apomorfina) e come cerotto (rotigotina).

L'emivita dell'ADAR di ultima generazione è 3-4 volte l'emivita dei farmaci standard a base di levodopa. Ciò fornisce una stimolazione più lunga e vicina alle condizioni fisiologiche dei recettori DA, previene o riduce la gravità delle fluttuazioni motorie già sviluppate e delle discinesie da farmaci associate alle fluttuazioni del livello di concentrazione di levodopa nel sangue e ai cambiamenti nella sensibilità dei recettori DA. Quando si tratta il PD con farmaci a base di levodopa, la somministrazione multipla di farmaci non può fornire una sintesi e un rilascio uniformi di dopamina, formata nei neuroni nigrostriatali, durante il giorno. Con il progredire della degenerazione di questi neuroni, diminuisce anche il livello dell'enzima DOPA-decarbossilasi richiesto per la sintesi di DA. Nelle fasi successive del PD, il turnover della dopamina nelle sinapsi diminuisce gradualmente e diventa sempre più pronunciato e fluttuante..

L'uso a lungo termine di farmaci a base di levodopa porta inevitabilmente alla comparsa di fluttuazioni motorie e discinesie da farmaci. In media, la frequenza delle fluttuazioni motorie aumenta del 10% all'anno con levodopatia prolungata. Inoltre, secondo i dati più recenti della letteratura, le fluttuazioni motorie e le discinesie medicinali vengono diagnosticate nelle prime fasi del trattamento, se vengono utilizzate scale speciali per rilevarle. Pertanto, durante il periodo di trattamento di due anni con levodopa nei pazienti con PD, l'esaurimento dell'effetto della dose si osserva nel 38-50%, il fenomeno on-off - nel 5-10% e le discinesie da farmaci - nel 30% dei casi. La frequenza delle fluttuazioni motorie dipende anche dallo stadio del PD: allo stadio 1 della malattia è del 10%, allo stadio 2-38% e allo stadio 3-50% dei casi.

I fattori patogenetici nello sviluppo delle fluttuazioni motorie e delle discinesie da farmaci sono: stimolazione pulsante non fisiologica dei recettori DA, che riflette le fluttuazioni della concentrazione di levodopa nel plasma; perdita della funzione tampone dei neuroni nigrostriatali; compromissione della capacità dei neuroni nigrostriatali conservati di catturare, depositare levodopa e sintetizzare la dopamina dalla levodopa; cambiamenti nella funzione dei recettori DA postsinaptici.

ADAR non compete con le proteine ​​del cibo durante il trasporto attraverso il tratto gastrointestinale e la barriera emato-encefalica, a differenza dei farmaci a base di levodopa. Inoltre, l'ADR ha un'emivita plasmatica più lunga, questa classe di farmaci fornisce una stimolazione selettiva più lunga, vicina alle condizioni fisiologiche, dei recettori della dopamina. Molti studi prospettici controllati hanno dimostrato che la monoterapia iniziale con agonisti rispetto alla terapia con levodopa riduce significativamente il rischio e posticipa l'insorgenza di fluttuazioni motorie e discinesie da farmaci [25, 29, 28, 33].

Il metabolismo dell'ADR non genera radicali liberi che possono accelerare l'apoptosi neuronale nel PD.

Sebbene i risultati di studi clinici controllati suggeriscano che l'efficacia farmacoterapeutica e il profilo degli effetti collaterali di ADAP siano approssimativamente gli stessi, alcuni studi hanno dimostrato che l'efficacia di diversi agonisti nei pazienti può differire. A questo proposito, a volte diventa necessario trasferire il paziente da un agonista all'altro..

Gli effetti collaterali più comuni di tutti gli ADAR sono nausea, vomito, dispepsia, ipotensione posturale, aritmie cardiache; così come gli effetti collaterali centrali sotto forma di allucinazioni e psicosi, disturbi del sonno e attacchi di sonnolenza diurna. I disturbi psicotici si osservano più spesso nella vecchiaia e nella vecchiaia in presenza di un decadimento cognitivo pronunciato, pertanto, questo gruppo di pazienti deve essere cautamente prescritto ADAP a dosi terapeutiche più basse con un periodo di titolazione più lungo del dosaggio giornaliero. Negli ultimi anni sono stati discussi i possibili effetti collaterali degli agonisti sotto forma di sviluppo di pulsioni patologiche (dipendenza dal gioco, dipendenza dallo shopping, ipersessualità).

È molto più probabile che i derivati ​​dell'ergolina causino effetti collaterali periferici (eritromelalgia, fibrosi polmonare, retroperitoneale e pericardica, pleurite, sindrome di Raynaud, angina pectoris, ipotensione arteriosa). Un gran numero di studi ha rivelato danni alle valvole cardiache durante la terapia a lungo termine con bromocriptina, pergolide e cabergolina. La loro nomina richiede un periodo più lungo di titolazione della dose giornaliera, un'attenta osservazione del paziente, ecocardiografia transtoracica periodica.

La necessità di sostituire ADAR si pone in caso di effetti collaterali, diminuzione dell'effetto della farmacoterapia, nonché la necessità di trattare specifici sintomi non motori (depressione, ipotensione ortostatica, disturbi del sonno, sindrome delle gambe senza riposo, ecc.). Il necessario aumento della dose di ADAP prescritto in caso di controllo insufficiente dei sintomi motori del parkinsonismo è spesso limitato dal rischio di un aumento degli eventi avversi come nausea, vomito, ipotensione ortostatica, gonfiore delle gambe e dei piedi, allucinazioni e disorientamento. Il rischio di sintomi psichiatrici aumenta nei pazienti anziani e senili, così come in presenza di demenza.

Quando si prescrive l'uno o l'altro ADAR, è necessario tenere conto di malattie somatiche concomitanti, in particolare danni al fegato, ai reni e al cuore. Quindi, nel caso di una malattia renale concomitante in un paziente con PD, deve essere prescritto ADAP, che è prevalentemente metabolizzato nel fegato (Tabella 8).

Tabella 7. Vantaggi e svantaggi dell'ADR

Vantaggisvantaggi
- Efficacia nella fase iniziale paragonabile alla levodopa in monoterapia
- Effetto sul tremore
- Ridurre il rischio di sviluppare fluttuazioni motorie e discinesie da farmaci
- Possibilità di riduzione della dose di levodopa per effetto dopaminergico additivo
- Correzione di fluttuazioni motorie già sviluppate e discinesie da farmaci
- Effetto antidepressivo in una serie di ADR
- Migliorare le prestazioni cognitive
- Potenziale effetto neuroprotettivo
- Incidenza relativamente alta di effetti collaterali (disturbi neuropsichiatrici, disturbi del sonno)

Tabella 8. Vie metaboliche di ADAR

Una drogaEmivita (ora)Organi
Pergolide6Fegato
Cabergoline68Fegato
Lizurid2-3Fegato rene
PergolidesediciFegato rene
Pramipexolo8-12Rene
Ropinirole6-9Rene

Sulla base dei dati pubblicati e dell'esperienza clinica, sono state determinate dosi equivalenti di ADAR (tab. 9) [15].

Tabella 9. Dosi efficaci di ADAR

Una drogaDose giornaliera mg
Pergolide0,511.522.533.544.5
Lizurid0,511.52
Cabergoline0.81.52.2533.754.55.256
Pramipexolo0,511.522.533.544.5
Ropinirole246ottodieci12quattordicisedici18
Bromocriptinacinquedieciquindici2025trenta

Una domanda importante è il modo di trasferire un paziente con PD da un ADAR a un altro. Il trasferimento di un paziente a un altro agonista può avvenire gradualmente, entro una o due settimane, riducendo la dose di un farmaco fino a quando non viene completamente cancellato, seguito dall'introduzione di un nuovo agonista e aumentando la sua dose. È questo metodo di andare in pensione che è comune nella pratica quotidiana [15]. Tuttavia, un certo peggioramento dei sintomi del parkinsonismo è inevitabile con il suo utilizzo..

Un altro modo è trasferire il paziente da uno a un altro agonista, che viene prescritto immediatamente il giorno successivo in una dose equivalente senza un periodo di rititolazione. Secondo i risultati di alcuni studi, anche questo metodo di traduzione è sicuro [10, 12]. Inoltre, non è accompagnato da un aumento temporaneo dei sintomi motori. Uno studio clinico in aperto ha valutato la sicurezza di un passaggio rapido (il giorno successivo) al pramipexolo in 227 pazienti con PD che hanno ricevuto bromocriptina, pergolide o ropinirolo in combinazione con levodopa [21]. Dopo il trasferimento dei pazienti a pramipexolo, si è verificato un miglioramento dei punteggi UPDRS del 26-30% in tutti i pazienti con PD, mentre è stato possibile ridurre leggermente la dose giornaliera di levodopa.

Infine, il terzo metodo consiste nel ridurre la dose del precedente ADAP con l'introduzione graduale e l'aumento della dose di un altro agonista. In questo metodo, due agonisti vengono somministrati insieme per 2 settimane, quindi il primo agonista viene spostato dall'altro [41].

In un ampio studio che includeva 1202 pazienti, Reichmann H. et al. ha scoperto che indipendentemente dai metodi di trasferimento dei pazienti con PD da altri agonisti a pramipexolo in tutti i casi, c'è stato un miglioramento nelle condizioni del paziente [35]. La ragione per il trasferimento dei pazienti con PD al pramipexolo era la necessità di correggere tremore, depressione e anedonia.

Pramipexole (Mirapex) - non ergoline ADAR, è un derivato sintetico dell'aminobenzotiazolo. Il farmaco agisce selettivamente sui recettori D2 e ​​D3, legandosi solo leggermente ai recettori non popaminergici. Dati sperimentali hanno dimostrato che basse dosi di pramipexolo attivano gli autorecettori presinaptici D2 e ​​D3, fornendo il rilascio di dopamina; allo stesso tempo, alte dosi del farmaco interagiscono con i recettori postsinaptici D2 e ​​D3. Poiché il numero di recettori DA presinaptici è significativamente ridotto con la degenerazione dei neuroni nigrostriatali, l'effetto principale del pramipexolo nel PD si realizza attraverso la sua azione sui recettori postsinaptici. È importante che il pramipexolo non interagisca con i recettori D1, la cui stimolazione, secondo dati sperimentali, porta allo sviluppo di discinesie farmacologiche.

Il pramipexolo viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale, la sua biodisponibilità è molto alta - oltre il 90%. Viene rimosso principalmente attraverso i reni, interagendo minimamente con gli enzimi epatici (citocromo P 450), senza provocare interazioni con altri farmaci che un paziente anziano è spesso costretto ad assumere (cardiovascolari, antiaritmici, antipertensivi e altri farmaci).

L'emivita del pramipexolo è di 8-12 ore. Studi clinici hanno dimostrato che un aumento dell'emivita di pramipexolo negli anziani non aumenta il rischio di effetti collaterali del farmaco.

L'efficacia clinica del pramipexolo è stata dimostrata in un gran numero di studi randomizzati lunghi e brevi, in doppio cieco, controllati con placebo nel trattamento degli stadi precoci e avanzati del PD..

Con la monoterapia con pramipexolo allo stadio iniziale, la gravità dei disturbi del movimento è diminuita: la scala di valutazione UPDRS (parte III) è diminuita in media del 25% rispetto a un peggioramento del 6,9% nel gruppo placebo. Inoltre, l'attività quotidiana è notevolmente migliorata..

In un confronto diretto dell'efficacia di pramipexolo e levodopa come terapia iniziale per il PD (studio CALM-PD), il pramipexolo ha ridotto significativamente lo sviluppo di fluttuazioni motorie e discinesie da farmaci. La terapia iniziale per 2 e 4 anni con pramipexolo in pazienti con uno stadio iniziale di PD ha ridotto il rischio di fluttuazioni motorie (“deplezione” dell'effetto dose, fenomeni “on-off”) del 30% rispetto alla levodopa; e discinesie medicinali - del 50%.

Studi aperti a lungo termine hanno dimostrato che molti pazienti con malattia di Parkinson possono continuare a prendere pramipexolo da solo per un periodo sufficientemente lungo (più di tre anni), perché la sua efficacia nelle prime fasi è quasi paragonabile a quella dei farmaci a base di levodopa.

A causa della stimolazione selettiva dei recettori D3 nel sistema dopaminergico mesolimbico, il pramipexolo ha un effetto positivo sui disturbi neuropsicologici e riduce il grado di sindrome depressiva (il legame ai recettori D3 fornisce effetti antidepressivi e antianedonici).

Con il PD, i disturbi affettivi (ansia, depressione) si sviluppano nel 40-90% dei casi (secondo vari autori). Le principali cause di depressione nel PD sono i disturbi biochimici (mancanza di sintesi di norepinefrina e serotonina), nonché la comparsa di una reazione psicologica del paziente alla presenza di una malattia incurabile cronica progressiva e prospettive socio-economiche sfavorevoli..

La depressione nel PD compromette l'attività quotidiana, la qualità della vita dei pazienti e l'aderenza del paziente alla terapia prescritta (compliance). Inoltre, la depressione aggrava il decorso della malattia ed è uno dei fattori di rischio per lo sviluppo del successivo deterioramento cognitivo. Pertanto, è importante che la terapia ADAR prescritta al paziente provochi una diminuzione della gravità non solo dei disturbi motori, ma anche affettivi..

Studi internazionali controllati in doppio cieco hanno rivelato la presenza di un effetto antidepressivo dose-dipendente del pramipexolo sia nel trattamento di pazienti psichiatrici con depressione che nel trattamento di pazienti con PD con disturbi affettivi. In questo caso, l'effetto farmacoterapeutico del pramipexolo è risultato superiore a quello degli antidepressivi fluoxetina e sertralene [7]. Inoltre, è stato identificato anche l'effetto antiangedonico del pramipexolo [19].

Il pramipexolo riduce significativamente la gravità del tremore nel PD e migliora la qualità della vita nei pazienti con tremori della malattia difficili da trattare [23]. Il tremore si manifesta nel 70-75% dei pazienti con PD, mentre spesso ha componenti posturali e cinetiche, che limitano significativamente la qualità della vita dei pazienti.

La dose giornaliera di ADAR, come la maggior parte degli altri farmaci antiparkinson, viene selezionata gradualmente, nell'arco di 3-5 settimane per titolazione (aumento lento) della dose. La dose giornaliera di agonisti del recettore della dopamina diventa stabile una volta raggiunto l'effetto terapeutico.

Ad esempio, la selezione di una dose terapeutica di pramipexolo (Mirapex) viene effettuata come segue:
1 settimana di trattamento - 0,125 mg 3 volte al giorno;
2 settimane di trattamento - 0,250 mg 3 volte al giorno;
3 settimane di trattamento - 0,5 mg 3 volte al giorno;
4 settimane di trattamento - 1 mg 3 volte al giorno;
eccetera. fino al raggiungimento di una dose terapeutica efficace (massimo 4,5 mg / die).

Il pramipexolo, in misura minore rispetto all'ergoline ADAR, stimola i recettori nonopaminergici (recettori alfa-adrenergici, recettori serotoninici e muscarinici), meno spesso causa effetti collaterali periferici autonomici, cardiovascolari e gastroenterologici. La natura non ergolina esclude complicazioni come ulcera gastrica, vasospasmo periferico, fibrosi polmonare e retroperitoneale. Tuttavia, si osservano spesso effetti collaterali centrali: allucinazioni, disorientamento, attacchi di sonnolenza diurna irresistibile e disturbi del sonno..

Pertanto, le ADR sono attualmente utilizzate nelle prime fasi della malattia come monoterapia (l'effetto di questi farmaci è paragonabile nelle prime fasi della PD con i farmaci a base di levodopa) o in combinazione con amantadina, farmaci anticolinergici o selegilina..

Il nuovo concetto fisiopatologico suggerisce che la stimolazione non fisiologica della dopamina quando si assumono forme standard di farmaci a base di levodopa provoca un'intera cascata di processi patologici: disregolazione della funzione dei recettori dopaminergici e non dopaminergici nello striato; la formazione di impulsi iptracellulari patologici nei neuroni striatali e nei gangli della base; che alla fine porta a fluttuazioni motorie e discinesie. La stimolazione pulsante dei recettori DA induce vari cambiamenti nell'espressione genica nei neuroni striatali [34, 27].

Questi dati sono la base per la prima scelta come trattamento di pazienti più giovani, così come pazienti anziani senza comorbidità scompensate del nome agonisti del recettore DA..

Uno degli argomenti importanti a favore dell'opportunità di iniziare la terapia PD con la somministrazione di ADAR è il loro possibile effetto neuroprotettivo. L'interazione tra fattori genetici e ambientali è alla base del processo neurodegenerativo nel PD. I meccanismi fisiopatologici della neurodegenerazione si realizzano con l'aiuto dello stress ossidativo, la formazione di radicali liberi, lo sviluppo di disfunzioni mitocondriali e proteosomiche, nonché processi infiammatori [20]. Numerosi studi hanno rivelato le proprietà antiossidanti di ADAR in vitro e in vivo. L'azione diretta sui potenziali di membrana mitocondriale e l'inibizione dell'apoptosi è un altro meccanismo dell'effetto neuroprotettivo dell'ADAP. L'interazione con gli autorecettori dopaminergici presinaptici porta ad una diminuzione del turnover della dopamina; come risultato dell'ossidazione della dopamina endogena, si formano i radicali liberi, quindi ADAP previene il danno neuronale. Inoltre, gli agonisti legano i radicali superossido e idrossile e contrastano gli effetti di varie tossine [37, 17].

L'effetto neuroprotettivo del pramipexolo è stato confermato in studi sperimentali su animali e nella coltura di neuroni dopaminergici (in vivo, in vitro). È associato a una diminuzione del turnover sinaptico della dopamina; stimolazione dei recettori D1; sintesi di proteine ​​con proprietà antiossidanti, nonché stimolazione dell'attività autotrofica dei neuroni, diminuzione del tono delle strutture subcorticali (nucleo subcorticale) disinibito in PD e diminuzione della produzione di glutammato.

Negli ultimi anni, la membrana presinaptica delle sinapsi dopaminergiche è stata studiata utilizzando metodi di neuroimaging funzionale (SPECT) utilizzando vari marcatori del trasportatore di membrana della dopamina. Come marcatori è stato utilizzato il radioligando derivato del tropano (123 I) b-CIT. Questo composto impiega diverse ore per raggiungere uno stato di equilibrio nel corpo. La scansione viene solitamente eseguita il giorno dopo l'iniezione di questo farmaco.

Nei pazienti con PD, il legame del ligando radio b-CIT (123 I) diminuisce di circa il 10% all'anno. Questo può essere interpretato come un riflesso del tasso di morte non lineare dei neuroni nigrostriatali. I dati ottenuti durante la SPECT con (123 I) b-CIT hanno rivelato che la quantità di trasportatore della dopamina nel trattamento dei pazienti con PD con pramipexolo diminuisce con il decorso della malattia in misura significativamente minore rispetto al caso della terapia con levodopa, che probabilmente riflette una progressione più lenta della malattia (Fig. 1).

Figura 1. Diminuzione dell'assorbimento del radioligando nello striato nei pazienti con PD

L'esclusivo studio PROUD è attualmente in corso e dovrebbe essere completato nel luglio 2009. Lo scopo di questo studio è determinare l'effetto di una somministrazione precedente di 1,5 mg di pramipexolo rispetto alla somministrazione ritardata (dopo 6-9 mesi) sulla velocità di progressione dei sintomi motori nei pazienti BP. Questo studio multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo su pazienti con stadi iniziali di PD è accompagnato da neuroimaging (SPECT), che determina il livello del trasportatore della dopamina, che riflette il processo di degenerazione dei neuroni dopaminergici [38].

Uno studio farmacoeconomico condotto nel 2004 ha mostrato un minor costo della monoterapia con Mirapex nei pazienti con PD rispetto alla levodopa a causa di un ridotto rischio di fluttuazioni motorie e discinesie [24].

Pertanto, le seguenti proprietà possono essere attribuite ai vantaggi dell'ADAR di nuova generazione rispetto ai preparati a base di levodopa:

  • stimolazione diretta dei recettori DA;
  • mancanza di conversione metabolica;
  • mancanza di competizione con gli amminoacidi alimentari per l'assorbimento nell'intestino e la penetrazione attraverso la barriera emato-encefalica;
  • lunga emivita, che fornisce una stimolazione stabile e vicina alla fisiologica dei recettori DA, che riduce il rischio di fluttuazioni motorie e discinesie da farmaci;
  • l'assenza del metabolismo ossidativo dell'ADAP, che a sua volta non porta alla formazione di radicali idrossilici liberi, che possono causare la distruzione di molecole contenenti DNA, proteine ​​e lipidi di membrana; oltre ad accelerare l'apoptosi neuronale;
  • potenziale effetto neuroprotettivo.

Ulteriori prospettive per lo studio di ADAR sono uno studio comparativo dell'efficacia di vari agonisti del recettore della dopamina; le possibilità del loro uso combinato. Sono comparsi i primi studi che hanno rivelato l'efficacia di una combinazione di due diverse proprietà farmacologiche di ADAR - un derivato ergolinico della cabergolina e un derivato non ergolinico di pramipexolo o ropinirolo in pazienti con fluttuazioni motorie durante la terapia con levodopa e in pazienti senza fluttuazioni motorie [40].

Ci sono anche studi promettenti che potrebbero confermare o smentire alcuni dati che possono verificarsi fluttuazioni motorie sullo sfondo della monoterapia con ADAR, così come durante il trattamento con farmaci a base di levodopa [43, 24]. Come mostrato in una serie di esperimenti, la durata dell'effetto sintomatico di ADAR può essere inferiore all'emivita nel plasma sanguigno [14], che può richiedere una somministrazione più frequente di tre volte di ADAR durante il giorno.

Inoltre, sembra importante continuare lo studio dell'effetto neuroprotettivo degli ADAR in condizioni sperimentali e nella pratica clinica, la loro influenza sui disturbi affettivi e cognitivi nella malattia di Parkinson. Studio prospettico dell'efficacia di ADAR in altre malattie neurodegenerative del sistema nervoso centrale con sindrome di parkinsonismo.


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