Antagonisti del recettore dell'angiotensina II. Vie di formazione e recettori. Effetti principali. Indicazioni, controindicazioni ed effetti collaterali. Elenco dei farmaci.


Il 1998 ha segnato il centesimo anniversario della scoperta della renina da parte del fisiologo svedese R. Tigerstedt. Quasi 50 anni dopo, nel 1934, Goldblatt e coautori, utilizzando un modello di ipertensione renina dipendente, dimostrarono per la prima volta il ruolo chiave di questo ormone nella regolazione della pressione sanguigna. La sintesi dell'angiotensina II di Brown-Menendez (1939) e Page (1940) è stato un altro passo verso la valutazione del ruolo fisiologico del sistema renina-angiotensina. Lo sviluppo dei primi inibitori del sistema renina-angiotensina negli anni '70 (teprotid, saralazina e poi captopril, enalapril, ecc.) Ha permesso per la prima volta di influenzare le funzioni di questo sistema. Lo sviluppo successivo è stata la creazione di composti che bloccano selettivamente i recettori dell'angiotensina II. Il loro blocco selettivo è un approccio fondamentalmente nuovo per eliminare gli effetti negativi dell'attivazione del sistema renina-angiotensina. La creazione di questi farmaci ha aperto nuove prospettive nel trattamento dell'ipertensione, dell'insufficienza cardiaca, della nefropatia diabetica..

Vie di formazione dell'angiotensina II

In accordo con i concetti classici, il principale ormone effettore del sistema renina-angiotensina, l'angiotensina II, si forma nella circolazione sistemica come risultato di una cascata di reazioni biochimiche. Nel 1954 L. Skeggs e un gruppo di specialisti di Cleveland stabilirono che l'angiotensina si presenta nel sangue circolante in due forme: sotto forma di decapeptide e octapeptide, più tardi chiamato angiotensina I e angiotensina II.

L'angiotensina I si forma come risultato della sua scissione dall'angiotensinogeno prodotto dalle cellule del fegato. La reazione viene eseguita sotto l'influenza della renina. Successivamente, questo decaptide inattivo viene esposto all'ACE e, nel processo di trasformazione chimica, viene convertito nell'octapeptide attivo angiotensina II, che è un potente fattore vasocostrittore..

Oltre all'angiotensina II, gli effetti fisiologici del sistema renina-angiotensina sono mediati da molte altre sostanze biologicamente attive. Il più importante di questi è l'angiotensina (1-7), che è formata principalmente dall'angiotensina I e anche (in misura minore) dall'angiotensina II. L'eptapeptide (1-7) ha un effetto vasodilatatore e antiproliferativo. Non ha alcun effetto sulla secrezione di aldosterone, a differenza dell'angiotensina II..

Sotto l'influenza delle proteinasi, molti altri metaboliti attivi si formano dall'angiotensina II - angiotensina III o angiotensina (2-8) e angiotensina IV o angiotensina (3-8). I processi che contribuiscono all'aumento della pressione sanguigna sono associati all'angiotensina III - stimolazione dei recettori dell'angiotensina e formazione di aldosterone.

Studi degli ultimi due decenni hanno dimostrato che l'angiotensina II si forma non solo nella circolazione sistemica, ma anche in vari tessuti, dove si trovano tutti i componenti del sistema renina-angiotensina (angiotensinogeno, renina, ACE, recettori dell'angiotensina), nonché l'espressione dei geni renina e angiotensina II... Il significato del sistema tissutale è dovuto al suo ruolo guida nei meccanismi patogenetici della formazione di malattie del sistema cardiovascolare a livello di organo..

In accordo con il concetto di natura bicomponente del sistema renina-angiotensina, al legame sistemico viene assegnato un ruolo di primo piano nei suoi effetti fisiologici a breve termine. Il legame tissutale del sistema renina-angiotensina fornisce un effetto a lungo termine sulla funzione e sulla struttura degli organi. La vasocostrizione e il rilascio di aldosterone in risposta alla stimolazione dell'angiotensina sono reazioni immediate che si verificano in pochi secondi, in accordo con il loro ruolo fisiologico di supporto della circolazione dopo perdita di sangue, disidratazione o cambiamenti ortostatici. Altri effetti - ipertrofia miocardica, insufficienza cardiaca - si sviluppano per un lungo periodo. Per la patogenesi delle malattie croniche del sistema cardiovascolare, le risposte lente a livello tissutale sono più importanti delle risposte rapide implementate dal legame sistemico del sistema renina-angiotensina..

Oltre alla conversione ACE-dipendente dell'angiotensina I in angiotensina II, sono state stabilite vie alternative della sua formazione. È stato riscontrato che l'accumulo di angiotensina II continua, nonostante il blocco quasi completo di ACE con l'aiuto del suo inibitore enalapril. Successivamente, è stato riscontrato che a livello del legame tissutale del sistema renina-angiotensina, la formazione di angiotensina II avviene senza la partecipazione di ACE. La conversione dell'angiotensina I in angiotensina II viene effettuata con la partecipazione di altri enzimi: tonina, chimasi e catepsina. Queste proteinasi specifiche sono in grado non solo di convertire l'angiotensina I in angiotensina II, ma anche di scindere l'angiotensina II direttamente dall'angiotensinogeno senza il coinvolgimento della renina. Negli organi e nei tessuti, il posto principale è occupato dalle vie di formazione dell'angiotensina II indipendenti dall'ACE. Quindi, nel miocardio umano, circa l'80% si forma senza la partecipazione di ACE.

Nei reni, il contenuto di angiotensina II è due volte superiore al contenuto del suo substrato angiotensina I, che indica la prevalenza della formazione alternativa di angiotensina II direttamente nei tessuti dell'organo..

Recettori dell'angiotensina II

I principali effetti dell'angiotensina II si realizzano attraverso la sua interazione con specifici recettori cellulari. Attualmente sono stati identificati diversi tipi e sottotipi di recettori dell'angiotensina: AT1, AT2, AT3 e AT4. Nell'uomo si trovano solo i recettori AT1, - e AT2. Il primo tipo di recettore è diviso in due sottotipi: AT1A e AT1B. In precedenza, si credeva che i sottotipi AT1A e AT2B fossero disponibili solo negli animali, ma ora sono identificati negli esseri umani. Le funzioni di queste isoforme non sono completamente chiare. I recettori AT1A prevalgono nelle cellule muscolari lisce vascolari, nel cuore, nei polmoni, nelle ovaie e nell'ipotalamo. La predominanza dei recettori AT1A nella muscolatura liscia vascolare indica il loro ruolo nei processi di vasocostrizione. A causa del fatto che i recettori AT1B prevalgono nelle ghiandole surrenali, nell'utero, nella ghiandola pituitaria anteriore, si può presumere che siano coinvolti nei processi di regolazione ormonale. Si presume la presenza di AT1C, un sottotipo di recettori nei roditori, ma la loro esatta localizzazione non è stata stabilita.

È noto che tutti gli effetti cardiovascolari ed extracardiaci dell'angiotensina II sono mediati principalmente dai recettori AT1..

Si trovano nei tessuti del cuore, fegato, cervello, reni, ghiandole surrenali, utero, cellule endoteliali e muscolari lisce, fibroblasti, macrofagi, nervi simpatici periferici, nel sistema di conduzione cardiaca.

Si sa molto meno dei recettori AT2 rispetto ai recettori AT1. Il recettore AT2 è stato clonato per la prima volta nel 1993 e la sua localizzazione sul cromosoma X è stata stabilita. Nel corpo adulto, i recettori AT2 sono presenti in alte concentrazioni nel midollo surrenale, nell'utero e nelle ovaie; si trovano anche nell'endotelio vascolare, nel cuore e in varie regioni del cervello. Nei tessuti embrionali, i recettori AT2 sono rappresentati molto più ampiamente che negli adulti e sono predominanti in essi. Subito dopo la nascita, il recettore AT2 viene "spento" e attivato in determinate condizioni patologiche, come ischemia miocardica, insufficienza cardiaca e danno vascolare. Il fatto che i recettori AT2 siano più ampiamente rappresentati nei tessuti fetali e la loro concentrazione diminuisca drasticamente nelle prime settimane dopo la nascita indica il loro ruolo nei processi associati alla crescita, differenziazione e sviluppo cellulare..

Si ritiene che i recettori AT2 mediano l'apoptosi - morte cellulare programmata, che è una conseguenza naturale dei processi di differenziazione e sviluppo. A causa di ciò, la stimolazione dei recettori AT2 ha un effetto antiproliferativo..

I recettori AT2 sono considerati un contrappeso fisiologico ai recettori AT1. Apparentemente, controllano la crescita eccessiva mediata dai recettori AT1 o altri fattori di crescita e controbilanciano anche l'effetto vasocostrittore della stimolazione del recettore AT1..

Si ritiene che il principale meccanismo di vasodilatazione su stimolazione dei recettori AT2 sia la formazione di ossido nitrico (NO) da parte dell'endotelio vascolare..

Effetti dell'angiotensina II

Un cuore

L'effetto dell'angiotensina II sul cuore viene effettuato sia direttamente che indirettamente - attraverso un aumento dell'attività simpatica e della concentrazione di aldosterone nel sangue, un aumento del postcarico dovuto alla vasocostrizione. L'effetto diretto dell'angiotensina II sul cuore consiste in un effetto inotropo, nonché in un aumento della crescita di cardiomiociti e fibroblasti, che contribuisce all'ipertrofia miocardica.

L'angiotensina II è coinvolta nella progressione dell'insufficienza cardiaca, causando effetti avversi come un aumento del pre e postcarico sul miocardio a seguito della venocostrizione e del restringimento delle arteriole, seguito da un aumento del ritorno venoso del sangue al cuore e un aumento della resistenza vascolare sistemica; ritenzione di liquidi dipendente dall'aldosterone nel corpo, che porta ad un aumento del volume del sangue circolante; attivazione del sistema simpatico-surrenalico e stimolazione della proliferazione e fibroelastosi nel miocardio.

Navi

Interagendo con AT, recettori vascolari, l'angiotensina II ha un effetto vasocostrittore, portando ad un aumento della pressione sanguigna.

Anche l'ipertrofia e l'iperplasia delle cellule muscolari lisce, l'iperproduzione di collagene da parte della parete vascolare, la stimolazione della sintesi dell'endotelina e l'inattivazione del rilassamento vascolare mediato da NO contribuiscono all'aumento dell'OPSS..

Gli effetti vasocostrittori dell'angiotensina II in diverse parti del letto vascolare non sono gli stessi. La vasocostrizione più pronunciata a causa del suo effetto sui recettori AT è osservata nei vasi del peritoneo, dei reni e della pelle. Un effetto vasocostrittore meno significativo si manifesta nei vasi del cervello, polmoni, cuore e muscoli scheletrici.

Rene

Gli effetti renali dell'angiotensina II svolgono un ruolo significativo nella regolazione della pressione sanguigna. L'attivazione dei recettori AT1 del rene favorisce la ritenzione di sodio e quindi la ritenzione di liquidi nel corpo. Questo processo si realizza aumentando la sintesi dell'aldosterone e l'azione diretta dell'angiotensina II sul tubulo discendente prossimale del nefrone.

I vasi renali, in particolare le arteriole efferenti, sono estremamente sensibili all'angiotensina II. Aumentando la resistenza dei vasi renali afferenti, l'angiotensina II provoca una diminuzione del flusso plasmatico renale e una diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare e il restringimento delle arteriole efferenti contribuisce ad un aumento della pressione glomerulare e alla comparsa di proteinuria.

La formazione locale di angiotensina II ha un'influenza decisiva sulla regolazione della funzione renale. Agisce direttamente sui tubuli renali, aumentando il riassorbimento di Na +, contribuisce alla contrazione delle cellule mesangiali, che riduce la superficie totale dei glomeruli.

Sistema nervoso

Gli effetti dovuti all'influenza dell'angiotensina II sul sistema nervoso centrale si manifestano con reazioni centrali e periferiche. L'effetto dell'angiotensina sulle strutture centrali provoca un aumento della pressione sanguigna, stimola il rilascio di vasopressina e ormone adrenocorticotropo. L'attivazione dei recettori dell'angiotensina nel sistema nervoso periferico porta ad un aumento della neurotrasmissione simpatica e all'inibizione della ricaptazione della noradrenalina nelle terminazioni nervose.

Altri effetti vitali dell'angiotensina II sono la stimolazione della sintesi e del rilascio di aldosterone nella zona glomerulare delle ghiandole surrenali, la partecipazione ai processi di infiammazione, aterogenesi e rigenerazione. Tutte queste reazioni svolgono un ruolo importante nella patogenesi delle malattie del sistema cardiovascolare..

Farmaci bloccanti il ​​recettore dell'angiotensina II

I tentativi di ottenere il blocco del sistema renina-angiotensina a livello dei recettori sono stati intrapresi per molto tempo. Nel 1972, l'antagonista peptidico dell'angiotensina II saralazina fu sintetizzato, ma non trovò uso terapeutico a causa della sua breve emivita, dell'attività agonista parziale e della necessità di somministrazione endovenosa. La base per la creazione del primo bloccante non peptidico dei recettori dell'angiotensina è stata la ricerca di scienziati giapponesi, che nel 1982 hanno ottenuto dati sulla capacità dei derivati ​​dell'imidazolo di bloccare i recettori AT1. Nel 1988, un gruppo di ricercatori guidato da R. Timmermans sintetizzò l'antagonista non peptidico dell'angiotensina II losartan, che divenne il prototipo di un nuovo gruppo di farmaci antipertensivi. Utilizzato in clinica dal 1994.

Successivamente sono stati sintetizzati numerosi bloccanti del recettore AT1, ma al momento solo pochi farmaci hanno trovato impiego clinico. Differiscono per biodisponibilità, livello di assorbimento, distribuzione nei tessuti, velocità di eliminazione, presenza o assenza di metaboliti attivi..

I principali effetti dei bloccanti del recettore AT1

Gli effetti degli antagonisti dell'angiotensina II sono dovuti alla loro capacità di legarsi a recettori specifici di questi ultimi. Avendo un'elevata specificità e prevenendo l'azione dell'angiotensina II a livello tissutale, questi farmaci forniscono un blocco più completo del sistema renina-angiotensina rispetto agli ACE inibitori. Il vantaggio dei bloccanti del recettore AT1 rispetto agli ACE inibitori è anche l'assenza di un aumento del livello di chinine durante il loro utilizzo. Ciò evita reazioni collaterali indesiderate causate dall'accumulo di bradichinina, come tosse e angioedema..

Il blocco dei recettori AT1 da parte degli antagonisti dell'angiotensina II porta alla soppressione dei suoi principali effetti fisiologici:

  • vasocostrizione
  • sintesi dell'aldosterone
  • rilascio di catecolamine dalle ghiandole surrenali e dalle membrane presinaptiche
  • rilascio di vasopressina
  • rallentando il processo di ipertrofia e proliferazione nella parete vascolare e nel miocardio

Effetti emodinamici

Il principale effetto emodinamico dei bloccanti del recettore AT1 è la vasodilatazione e, quindi, una diminuzione della pressione sanguigna..

L'efficacia antipertensiva dei farmaci dipende dall'attività iniziale del sistema renina-angiotensina: nei pazienti con elevata attività reninica, agiscono in modo più forte.

I meccanismi attraverso i quali gli antagonisti dell'angiotensina II riducono la resistenza vascolare sono i seguenti:

  • soppressione della vasocostrizione e ipertrofia della parete vascolare causata dall'angiotensina II
  • diminuzione del riassorbimento di Na + dovuta all'azione diretta dell'angiotensina II sui tubuli renali e attraverso una diminuzione del rilascio di aldosterone
  • eliminazione della stimolazione simpatica dovuta all'angiotensina II
  • regolazione dei riflessi barorecettori inibendo le strutture del sistema renina-angiotensina nel tessuto cerebrale
  • un aumento del contenuto di angiotensina, che stimola la sintesi delle prostaglandine vasodilatatrici
  • diminuzione del rilascio di vasopressina
  • effetto modulante sull'endotelio vascolare
  • aumento della produzione di ossido nitrico da parte dell'endotelio a causa dell'attivazione dei recettori AT2 e dei recettori della bradichinina da parte dell'aumento dei livelli di angiotensina II circolante

Tutti i bloccanti del recettore AT1 hanno un effetto antipertensivo a lungo termine che dura 24 ore, si manifesta dopo 2-4 settimane di terapia e raggiunge il massimo entro la 6-8a settimana di trattamento. La maggior parte dei farmaci ha una diminuzione dose-dipendente della pressione sanguigna. Non interrompono il suo normale ritmo quotidiano. Le osservazioni cliniche disponibili indicano che la somministrazione a lungo termine di bloccanti del recettore dell'angiotensina (per 2 anni o più) non sviluppa resistenza alla loro azione. L'annullamento del trattamento non porta ad un aumento "di rimbalzo" della pressione sanguigna. I bloccanti del recettore AT1 non abbassano la pressione sanguigna se rientra nell'intervallo normale.

Rispetto ai farmaci antipertensivi di altre classi, è stato notato che i bloccanti del recettore AT1, con un effetto antipertensivo simile, causano meno effetti collaterali e sono meglio tollerati dai pazienti.

Azione sul miocardio

Una diminuzione della pressione sanguigna quando si usano i bloccanti del recettore AT1 non è accompagnata da un aumento della frequenza cardiaca. Ciò può essere dovuto sia a una diminuzione dell'attività simpatica periferica che all'azione centrale dei farmaci a causa dell'inibizione dell'attività del collegamento tissutale del sistema renina-angiotensina a livello delle strutture cerebrali.

Particolarmente importante è il blocco dell'attività di questo sistema direttamente nel miocardio e nella parete vascolare, che contribuisce alla regressione dell'ipertrofia della parete miocardica e vascolare. I bloccanti del recettore AT1 non solo inibiscono i fattori di crescita, la cui azione è mediata dall'attivazione dei recettori AT1, ma agiscono anche sui recettori AT2. La soppressione dei recettori AT1 aumenta la stimolazione dei recettori AT2 a causa di un aumento del contenuto di angiotensina II nel plasma sanguigno. La stimolazione dei recettori AT2 rallenta la crescita e l'iperplasia della muscolatura liscia vascolare e delle cellule endoteliali e sopprime anche la sintesi del collagene da parte dei fibroblasti.

L'effetto dei bloccanti del recettore AT1 sui processi di ipertrofia e rimodellamento miocardico è di importanza terapeutica nel trattamento della cardiomiopatia ischemica e ipertensiva, nonché della cardiosclerosi nei pazienti con malattia coronarica. Studi sperimentali hanno dimostrato che i farmaci di questa classe aumentano la riserva coronarica. Ciò è dovuto al fatto che le fluttuazioni del flusso sanguigno coronarico dipendono dal tono dei vasi coronarici, dalla pressione di perfusione diastolica, dalla pressione telediastolica nel VS - fattori modulati dagli antagonisti dell'angiotensina II. I bloccanti del recettore AT1 neutralizzano anche la partecipazione dell'angiotensina II ai processi di aterogenesi, riducendo il danno aterosclerotico ai vasi cardiaci.

Effetti sui reni

Il rene è un organo bersaglio nell'ipertensione, la cui funzione è significativamente influenzata dai bloccanti del recettore AT1. Il blocco dei recettori AT1 nei reni contribuisce ad una diminuzione del tono delle arteriole efferenti e ad un aumento del flusso plasmatico renale. In questo caso, la velocità di filtrazione glomerulare non cambia né aumenta.

I bloccanti del recettore AT1, promuovendo la dilatazione delle arteriole renali efferenti e una diminuzione della pressione intraglomerulare, oltre a sopprimere gli effetti renali dell'angiotensina II (aumento del riassorbimento di sodio, disfunzione delle cellule mesangiali, attivazione dei processi di sclerosi glomerulare), prevengono la progressione dell'insufficienza renale. A causa di una diminuzione selettiva del tono delle arteriole efferenti e, di conseguenza, di una diminuzione della pressione intraglomerulare, i farmaci riducono la proteinuria nei pazienti con nefropatia ipertensiva e diabetica..

Tuttavia, va ricordato che nei pazienti con stenosi dell'arteria renale unilaterale, i bloccanti del recettore AT1 possono causare un aumento dei livelli di creatinina plasmatica e insufficienza renale acuta..

Il blocco dei recettori AT ha un moderato effetto natriuretico sopprimendo direttamente il riassorbimento del sodio nel tubulo prossimale, nonché inibendo la sintesi e il rilascio di aldosterone. Una diminuzione del riassorbimento di sodio mediato dall'aldosterone nel tubulo distale contribuisce ad alcuni effetti diuretici.

Il losartan, l'unico bloccante del recettore AT1, ha un effetto uricosurico dose-dipendente. Questo effetto non dipende dall'attività del sistema renina-angiotensina e dall'uso del sale da cucina. Il suo meccanismo non è ancora del tutto chiaro..

Sistema nervoso

I bloccanti dell'AT, i recettori rallentano la neurotrasmissione, inibendo l'attività simpatica periferica bloccando i recettori adrenergici presinaptici. Con la somministrazione intracerebrale sperimentale di farmaci, le risposte simpatiche centrali vengono soppresse a livello dei nuclei paraventricolari. Come risultato dell'azione sul sistema nervoso centrale, il rilascio di vasopressina diminuisce, la sensazione di sete diminuisce.

Indicazioni per l'uso di bloccanti del recettore AT1 ed effetti collaterali

Attualmente, l'unica indicazione per l'uso dei bloccanti del recettore AT1 è l'ipertensione. La fattibilità del loro utilizzo in pazienti con LVH, insufficienza cardiaca cronica, nefropatia diabetica viene chiarita nel corso di studi clinici..

Una caratteristica distintiva della nuova classe di farmaci antipertensivi è una buona tollerabilità paragonabile al placebo. Gli effetti collaterali con il loro uso sono osservati molto meno frequentemente rispetto all'uso di ACE inibitori. A differenza di quest'ultimo, l'uso di antagonisti dell'angiotensina II non è accompagnato dall'accumulo di bradichinina e dalla comparsa di una tosse risultante. Anche l'edema angioneurotico è molto meno comune..

Come gli ACE inibitori, questi farmaci possono causare una diminuzione abbastanza rapida della pressione sanguigna nelle forme di ipertensione renina-dipendenti. Nei pazienti con restringimento bilaterale delle arterie renali dei reni, la funzione renale può deteriorarsi. Nei pazienti con insufficienza renale cronica, esiste il rischio di sviluppare iperkaliemia a causa dell'inibizione del rilascio di aldosterone durante il trattamento.

L'uso di bloccanti del recettore AT1 durante la gravidanza è controindicato, a causa della possibilità di disturbi dello sviluppo fetale e morte fetale.

Nonostante i suddetti effetti indesiderati, i bloccanti del recettore AT1 sono il gruppo di farmaci antipertensivi più ben tollerato dai pazienti con la più bassa incidenza di reazioni avverse..

Gli antagonisti del recettore AT1 sono ben combinati con quasi tutti i gruppi di farmaci antipertensivi. La loro combinazione con i diuretici è particolarmente efficace.

Losartan

È il primo bloccante non peptidico dei recettori AT1, che è diventato il prototipo di questa classe di farmaci antipertensivi. È un derivato del benzilimidazolo, non ha attività agonistica nei confronti dei recettori AT1, che si bloccano 30.000 volte più attivamente dei recettori AT2. L'emivita del losartan è breve - 1,5-2,5 ore. Durante il primo passaggio attraverso il fegato, il losartan viene metabolizzato con la formazione del metabolita attivo EPX3174, che è 15-30 volte più attivo del losartan e ha un'emivita più lunga - da 6 a 9 ore. gli effetti biologici del losartan sono dovuti a questo metabolita. Come il losartan, è caratterizzato da un'elevata selettività per i recettori AT1 e da una mancanza di attività agonista..

La biodisponibilità orale del losartan è solo del 33%. La sua escrezione viene effettuata con la bile (65%) e l'urina (35%). La funzionalità renale compromessa influisce in modo insignificante sulla farmacocinetica del farmaco, mentre con la disfunzione epatica, la clearance di entrambi gli agenti attivi diminuisce e la loro concentrazione nel sangue aumenta.

Alcuni autori ritengono che aumentare la dose del farmaco più di 50 mg al giorno non dia un effetto antipertensivo aggiuntivo, mentre altri hanno osservato una diminuzione più significativa della pressione sanguigna quando la dose è stata aumentata a 100 mg / giorno. Un ulteriore aumento della dose non porta ad un aumento dell'efficacia del farmaco.

Grandi speranze erano associate all'uso del losartan in pazienti con insufficienza cardiaca cronica. Si basava sui dati dello studio ELITE (1997), in cui la terapia con losartan (50 mg / die) per 48 settimane ha ridotto il rischio di morte del 46% nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica, rispetto al captopril somministrato a 50 mg 3 volte al giorno. Poiché questo studio è stato condotto su un contingente relativamente piccolo (722) pazienti, è stato intrapreso uno studio più ampio ELITE II (1992), comprendente 3152 pazienti. L'obiettivo era studiare l'effetto del losartan sulla prognosi dei pazienti con insufficienza cardiaca cronica. Tuttavia, i risultati di questo studio non hanno confermato la prognosi ottimistica: la mortalità dei pazienti trattati con captopril e losartan era quasi la stessa..

Irbesartan

L'irbesartan è un bloccante del recettore AT1 altamente specifico. In termini di struttura chimica, appartiene ai derivati ​​dell'imidazolo. Ha un'elevata affinità per i recettori AT1, 10 volte superiore al losartan in selettività.

Confrontando l'effetto antipertensivo dell'irbesartan a una dose di 150-300 mg / die e del losartan a una dose di 50-100 mg / die, è stato osservato che 24 ore dopo la somministrazione, l'irbesartan ha ridotto la DBP in modo più significativo rispetto al losartan. Dopo 4 settimane di terapia, aumentare la dose per raggiungere il livello target di DBP (Telmisartan

Il telmisartan ha un effetto inibitorio sui recettori AT1, 6 volte superiore a quello del losartan. È un farmaco lipofilo, grazie al quale penetra bene nei tessuti.

Il confronto dell'efficacia antipertensiva del telmisartan con altri farmaci moderni mostra che non è inferiore a nessuno di essi..

L'effetto di telmisartan è dose-dipendente. Un aumento della dose giornaliera da 20 mg a 80 mg è accompagnato da un duplice aumento dell'effetto sulla SBP, nonché da una diminuzione più significativa della DBP. Un aumento della dose di oltre 80 mg al giorno non dà un'ulteriore diminuzione della pressione sanguigna.

Valsartan

Una diminuzione persistente di SBP e DBP si verifica dopo 2-4 settimane di uso regolare, come altri bloccanti del recettore AT1. Dopo 8 settimane si osserva un aumento dell'effetto. Il monitoraggio quotidiano della pressione sanguigna indica che il valsartan non viola il normale ritmo circadiano e l'indice T / P è, secondo varie fonti, del 60-68%. L'efficacia è indipendente dal sesso, dall'età e dalla razza. Il valsartan non è inferiore in termini di efficacia antiipertensiva ad amlodipina, idroclorotiazide e lisinopril, superandoli in tolleranza.

Nello studio VALUE, che è stato lanciato nel 1999 e comprende 14.400 pazienti con ipertensione di 31 paesi, una valutazione comparativa dell'efficacia dell'effetto di valsartan e amlodipina sugli endpoint consentirà di decidere se hanno vantaggi nell'influenzare il rischio, come in farmaci relativamente nuovi. lo sviluppo di complicanze in pazienti con ipertensione rispetto a diuretici e beta-bloccanti.

Elenco dei farmaci antagonisti del recettore dell'angiotensina 2

I bloccanti del recettore dell'angiotensina 2, o sartani, sono un gruppo farmacologico di farmaci che sono più spesso utilizzati in campo medico per trattare l'ipertensione e stabilizzare la pressione alta. Nella maggior parte dei casi, i medici prescrivono i bloccanti del recettore dell'angiotensina II ai pazienti in combinazione con altri farmaci antipertensivi..

Meccanismo d'azione ed effetti terapeutici

Il meccanismo d'azione dei bloccanti del recettore dell'angiotensina (ARB) è la capacità di questo gruppo di farmaci di sopprimere il grado di attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone, responsabile del volume di sangue circolante nel corpo umano e della pressione sanguigna..

Gli antagonisti del recettore dell'angiotensina sono caratterizzati dai seguenti effetti terapeutici:

  • Azione vasodilatatrice;
  • Diminuzione del livello di attività eccitatoria del sistema nervoso centrale;
  • Prevenzione dei cambiamenti patologici nella struttura strutturale del muscolo cardiaco, pareti vascolari;
  • Soppressione della produzione di ormoni, renina, aldosterone, adrenalina, che contribuiscono al restringimento dei vasi sanguigni e all'aumento della pressione sanguigna;
  • Diminuzione del tono vascolare;
  • Diminuzione degli indicatori di ipertrofia muscolare cardiaca;
  • Migliorare la funzione miocardica.

Gli antagonisti di recettori dell'angiotensina 2 aiutano a evitare tali complicazioni minacciose per la vita caratteristiche di ipertensione essenziale come attacchi cardiaci, colpi, arresto cordiaco, procedendo in una forma cronica, aterosclerosi. Hanno un effetto benefico sulla condizione e sul funzionamento dell'apparato renale.

Gli ARB sono spesso prescritti a pazienti ipertesi con intolleranza agli ACE inibitori.

Classificazione ARB

Gli inibitori del recettore dell'angiotensina 2 differiscono in termini di attività farmacologica, struttura strutturale, caratteristiche delle interazioni farmacologiche.

Esiste una certa classificazione di questo gruppo di farmaci, presentata sotto forma di una tabella..

Caratteristiche della classificazione
Nomi dei farmaci
Meccanismo di interazione farmacologicaNon competitivo o competitivoOlmesartan, Eprosartan, Losartan, Telmisartan
Composizione chimicaComposti non eterociclici, derivati ​​non fenilici o bifenilotetrazoliciValsartan, Candesartan, Ilbesartan, Losartan
Il livello di attività terapeuticaFarmaci attivi e profarmaciAzilsartan, Eprosartan, Olmesartan, Irbesartan

Effetti metabolici

I preparati inibitori dei recettori dell'angiotensina sono caratterizzati dalla presenza di proprietà uricosuriche che contribuiscono all'escrezione accelerata di acido urico dal corpo del paziente, utilizzando l'apparato renale, insieme all'urina.

A causa di questa qualità, gli ARB aumentano significativamente l'efficacia dei farmaci diuretici..

I seguenti effetti metabolici sono anche caratteristici degli antagonisti del recettore dell'angiotensina 2:

  1. Proprietà antinfiammatorie;
  2. Diminuzione degli indicatori del contenuto di acidi grassi nel corpo;
  3. Diminuzione dei livelli di trigliceridi.

I sartani aumentano la sensibilità delle strutture dei tessuti periferici agli effetti dell'insulina a livello cellulare, che è dovuta alle loro proprietà simpaticolitiche, espansione dei vasi sanguigni.

Per questo motivo, questo gruppo di farmaci viene utilizzato in campo medico, al fine di prevenire il diabete mellito e l'ulteriore sviluppo del processo patologico..

Caratteristiche farmacocinetiche dei farmaci

I bloccanti del recettore dell'angiotensina hanno una buona biodisponibilità, un'azione rapida e un effetto antipertensivo prolungato. Gli ARB hanno un effetto diretto sui sistemi regolatori del corpo umano, responsabili dello sviluppo e della progressione delle malattie cardiache e dell'aumento della pressione sanguigna. Si consiglia di bere le compresse una volta al giorno..

La concentrazione massima di principi attivi nel sangue viene rilevata dopo mezz'ora a 4 ore, dal momento dell'assunzione del medicinale.

Sono escreti dal corpo, principalmente con l'aiuto del fegato (sotto forma di metaboliti) e parzialmente attraverso l'apparato renale, grazie al quale possono essere utilizzati da pazienti con disfunzione renale diagnosticata.

L'emivita, a seconda del tipo specifico di farmaco, dura da 5 ore a un giorno..

Indicazioni e controindicazioni

Gli esperti medici raccomandano che i pazienti assumano farmaci - inibitori del recettore dell'angiotensina II in presenza delle seguenti indicazioni cliniche:

  • Ipertensione arteriosa;
  • Disfunzione ventricolare sinistra di natura sistolica;
  • Insufficienza cardiaca, che si manifesta in una forma cronica;
  • Malattia ipertonica;
  • Ipertrofia ventricolare del cuore sinistro;
  • Una storia di un paziente che aveva recentemente subito un infarto del miocardio;
  • Diabete mellito con funzione nefroprotettiva concomitante.

Per le patologie cardiache, l'ipertensione, gli ARB aiutano a ridurre significativamente la probabilità di una ridotta circolazione sanguigna nel cervello, che porta a un ictus.

Nei pazienti con diabete mellito diagnosticato, i bloccanti del recettore dell'angiotensina consentono di evitare lo sviluppo di patologie e disfunzioni dell'apparato renale.

L'uso di bloccanti del recettore dell'angiotensina è severamente vietato nei seguenti casi:

  • Stenosi bilaterale dell'arteria renale;
  • Intolleranza individuale e ipersensibilità alle sostanze contenute nei preparati;
  • Malattia ipotonica (pressione sanguigna costantemente bassa);
  • La minore età del paziente;
  • Gravidanza;
  • Allattamento al seno;
  • Stenosi arteriosa di un rene.

Gli ARB sono prescritti con grande cautela nei pazienti con iperkaliemia, malattia ischemica, colestasi, lesioni ulcerative del tratto gastrointestinale, stenosi della valvola cardiaca mitrale o aortica..

Reazioni avverse

Gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II sono considerati uno dei farmaci antipertensivi più sicuri. Tuttavia, se trattati con questi farmaci, possono comparire i seguenti effetti collaterali:

  • Mal di testa;
  • Dispnea;
  • Prurito alla pelle;
  • Diarrea;
  • Eruzione cutanea sulla pelle di natura allergica;
  • Nausea;
  • Sensazioni dolorose localizzate nell'addome;
  • Vertigini;
  • Gonfiore.

Se i dosaggi raccomandati del farmaco vengono superati o in combinazione con diuretici, esiste la possibilità di un'eccessiva diminuzione della pressione sanguigna, crisi ipotonica.

In pazienti con disfunzione renale diagnosticata, stenosi dell'arteria renale, gli ARB possono causare lo sviluppo di iperkaliemia, che viene eliminata regolando la dose giornaliera del farmaco.

Compatibilità farmacologica

I bloccanti del recettore dell'angiotensina funzionano bene con digossina, farfalle, agenti diuretici.

La combinazione con farmaci antinfiammatori non steroidei, farmaci simpaticomimetici, estrogeni, riduce significativamente l'effetto antipertensivo degli ARB.

L'assunzione simultanea di bloccanti del recettore dell'angiotensina con la maggior parte dei diuretici, farmaci antipertensivi, può provocare una forte diminuzione della pressione sanguigna, lo sviluppo di una crisi ipotonica, ipotensione arteriosa.

La combinazione di ARB con farmaci contenenti potassio e diuretici risparmiatori di potassio porta all'iperkaliemia.

Quando si utilizzano bloccanti del recettore dell'angiotensina 2 con il farmaco Digossina, è necessario ricordare che tale combinazione aumenta la concentrazione di principi attivi dei farmaci nel sangue e, pertanto, è necessario un aggiustamento del dosaggio.

Al contrario, il warfarin riduce i livelli di ARB e suggerisce dosi più elevate di antagonisti del recettore dell'angiotensina II.

I bloccanti del recettore dell'angiotensina sono incompatibili con bevande alcoliche e farmaci contenenti alcol.

Nonostante il fatto che gli inibitori del recettore dell'angiotensina 2 siano spesso utilizzati come uno dei componenti della terapia complessa, solo uno specialista qualificato dovrebbe selezionare una combinazione di farmaci, il loro dosaggio, il regime di dosaggio e la durata del corso terapeutico, tenendo conto di tutte le caratteristiche di un particolare caso clinico!

Elenco dei farmaci essenziali (nomi commerciali)

Esiste un'ampia varietà di antagonisti del recettore dell'angiotensina II sul moderno mercato farmaceutico. Portiamo alla vostra attenzione un elenco dei farmaci più popolari ed efficaci appartenenti a questo gruppo farmacologico:

  • Irbesartan (Irsar, Aprovel) - non adatto per il trattamento di pazienti con disfunzione renale sottoposti a intervento chirurgico di trapianto renale;
  • Telmisartan (compresse Mikardis, Telsartan) - ha proprietà nefroprotettive, previene lo sviluppo di accidenti cerebrovascolari che portano a ictus;
  • Candesartan (Xarten, Angiakand) è un farmaco efficace che colpisce il sistema nervoso centrale, che è importante tenere in considerazione durante la guida;
  • Valsartan (Diovan, Valz, Valsartan-SZ, farmaco Valsacor) - efficace nel trattamento di pazienti che hanno avuto infarto miocardico;
  • il farmaco Losartan (Lozap, Lorista, Vasotens) è il farmaco più popolare, caratterizzato dalla presenza di ulteriori proprietà uricosuriche.

I bloccanti del recettore dell'angiotensina 2 sono farmaci efficaci per normalizzare la pressione sanguigna, trattare l'ipertensione. Nonostante la piccola gamma di controindicazioni e possibili reazioni avverse, i farmaci ARB devono essere assunti solo come indicato da un medico!

Gruppo farmacologico - Antagonisti del recettore dell'angiotensina II (AT1-sottotipo)

Sono esclusi i farmaci del sottogruppo. Abilitare

Descrizione

Antagonisti del recettore dell'angiotensina II o antagonisti1-recettori - uno dei nuovi gruppi di farmaci antipertensivi. Combina farmaci che modulano il funzionamento del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l'interazione con i recettori dell'angiotensina.

Il RAAS svolge un ruolo importante nella regolazione della pressione sanguigna, nella patogenesi dell'ipertensione arteriosa e dell'insufficienza cardiaca cronica (CHF), nonché in una serie di altre malattie. Le angiotensine (da angio - vascolare e tensio - tensione) sono peptidi formati nel corpo dall'angiotensinogeno, che è una glicoproteina (alfa2-globulina) del plasma sanguigno, sintetizzato nel fegato. Sotto l'influenza della renina (un enzima formato nell'apparato iuxtaglomerulare dei reni), il polipeptide angiotensinogeno, che non possiede attività pressoria, viene idrolizzato, formando l'angiotensina I, un decapeptide biologicamente inattivo che è facilmente soggetto a ulteriori trasformazioni. Sotto l'azione dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE), che si forma nei polmoni, l'angiotensina I viene convertita in un octapeptide - angiotensina II, che è un composto pressorio endogeno altamente attivo.

L'angiotensina II è il principale peptide effettore del RAAS. Ha un forte effetto vasocostrittore, aumenta l'OPSS, provoca un rapido aumento della pressione sanguigna. Inoltre, stimola la secrezione di aldosterone e, in alte concentrazioni, aumenta la secrezione di ormone antidiuretico (aumento del riassorbimento di sodio e acqua, ipervolemia) e provoca l'attivazione simpatica. Tutti questi effetti contribuiscono allo sviluppo dell'ipertensione..

L'angiotensina II viene rapidamente metabolizzata (emivita - 12 min) con la partecipazione dell'aminopeptidasi A per formare l'angiotensina III e quindi sotto l'influenza dell'aminopeptidasi N - angiotensina IV, che ha attività biologica. L'angiotensina III stimola la produzione di aldosterone da parte delle ghiandole surrenali, ha un'attività inotropica positiva. Angiotensina IV, presumibilmente coinvolta nella regolazione dell'emostasi.

È noto che oltre al RAAS del flusso sanguigno sistemico, la cui attivazione porta a effetti a breve termine (tra cui vasocostrizione, aumento della pressione sanguigna, secrezione di aldosterone), ci sono RAAS locali (tessuti) in vari organi e tessuti, incl. nel cuore, nei reni, nel cervello, nei vasi sanguigni. L'aumentata attività del tessuto RAAS determina gli effetti a lungo termine dell'angiotensina II, che si manifestano con cambiamenti strutturali e funzionali negli organi bersaglio e portano allo sviluppo di processi patologici come ipertrofia miocardica, miofibrosi, lesioni aterosclerotiche dei vasi cerebrali, danno renale, ecc..

È stato ora dimostrato che negli esseri umani, oltre alla via ACE-dipendente per convertire l'angiotensina I in angiotensina II, ci sono vie alternative che coinvolgono chimasi, catepsina G, tonina e altre serina proteasi. Le chimasi, o proteasi simili alla chimotripsina, sono glicoproteine ​​con un peso molecolare di circa 30.000. Le chimasi hanno un'elevata specificità per l'angiotensina I. In diversi organi e tessuti, prevalgono percorsi ACE-dipendenti o alternativi di formazione dell'angiotensina II. Così, nel tessuto del miocardio umano, sono state trovate proteasi della serina cardiaca, il suo DNA e mRNA. Inoltre, la quantità maggiore di questo enzima è contenuta nel miocardio ventricolare sinistro, dove la via chimasi rappresenta oltre l'80%. La formazione chemasi-dipendente dell'angiotensina II prevale nell'interstizio miocardico, avventizia e media vascolare, mentre ACE-dipendente - nel plasma sanguigno.

L'angiotensina II può anche essere formata direttamente dall'angiotensinogeno mediante reazioni catalizzate dall'attivatore del plasminogeno tissutale, dalla tonina, dalla catepsina G, ecc..

Si ritiene che l'attivazione di percorsi alternativi per la formazione dell'angiotensina II giochi un ruolo importante nei processi di rimodellamento cardiovascolare..

Gli effetti fisiologici dell'angiotensina II, come altre angiotensine biologicamente attive, si realizzano a livello cellulare attraverso specifici recettori dell'angiotensina.

Ad oggi, è stata stabilita l'esistenza di diversi sottotipi di recettori dell'angiotensina: AT1, A2, A3 e AT4 e così via.

Nell'uomo, sono stati identificati e studiati più a fondo due sottotipi di recettori dell'angiotensina II legati alla membrana e accoppiati a proteine ​​G: sottotipi AT1 e AT2.

A1-i recettori sono localizzati in vari organi e tessuti, principalmente nella muscolatura liscia vascolare, nel cuore, nel fegato, nella corteccia surrenale, nei reni, nei polmoni, in alcune aree del cervello.

La maggior parte degli effetti fisiologici dell'angiotensina II, compresi quelli avversi, sono mediati dall'AT1-recettori:

- vasocostrizione arteriosa, incl. vasocostrizione delle arteriole dei glomeruli renali (soprattutto efferenti), aumento della pressione idraulica nei glomeruli renali,

- aumento del riassorbimento di sodio nei tubuli renali prossimali,

- secrezione di aldosterone da parte della corteccia surrenale,

- secrezione di vasopressina, endotelina-1,

- aumento del rilascio di norepinefrina dalle terminazioni nervose simpatiche, attivazione del sistema simpatico-surrenale,

- proliferazione delle cellule muscolari lisce vascolari, iperplasia intimale, ipertrofia dei cardiomiociti, stimolazione dei processi di rimodellamento vascolare e cardiaco.

Nell'ipertensione arteriosa sullo sfondo di un'eccessiva attivazione del RAAS, mediata da AT1-gli effetti sui recettori dell'angiotensina II contribuiscono direttamente o indirettamente ad un aumento della pressione sanguigna. Inoltre, la stimolazione di questi recettori è accompagnata dall'effetto dannoso dell'angiotensina II sul sistema cardiovascolare, compreso lo sviluppo di ipertrofia miocardica, ispessimento delle pareti arteriose, ecc..

Effetti dell'angiotensina II mediati dall'AT2-i recettori sono stati scoperti solo negli ultimi anni.

Un gran numero di AT2-i recettori si trovano nei tessuti del feto (compreso il cervello). Nel periodo postnatale, il numero di AT2-i recettori nei tessuti umani diminuiscono. Studi sperimentali, in particolare su topi in cui il gene che codifica per AT è stato interrotto2-recettori, suggeriscono la loro partecipazione ai processi di crescita e maturazione, inclusa la proliferazione e differenziazione cellulare, lo sviluppo di tessuti embrionali, nonché la formazione di comportamenti esplorativi.

A2-recettori si trovano nel cuore, vasi sanguigni, ghiandole surrenali, reni, alcune aree del cervello, organi riproduttivi, incl. nell'utero, follicoli ovarici stabilizzati e nelle ferite della pelle. È stato dimostrato che il numero di AT2-i recettori possono aumentare con danni ai tessuti (compresi i vasi sanguigni), infarto miocardico, insufficienza cardiaca. Si presume che questi recettori possano essere coinvolti nei processi di rigenerazione dei tessuti e morte cellulare programmata (apoptosi).

Studi recenti dimostrano che gli effetti cardiovascolari dell'angiotensina II sono mediati dall'AT2-recettori opposti agli effetti causati dall'eccitazione AT1-recettori e sono relativamente debolmente espressi. Stimolazione AT2-recettori accompagnati da vasodilatazione, inibizione della crescita cellulare, incl. soppressione della proliferazione cellulare (cellule muscolari endoteliali e lisce della parete vascolare, fibroblasti, ecc.), inibizione dell'ipertrofia dei cardiomiociti.

Il ruolo fisiologico dei recettori dell'angiotensina II di tipo II (AT2) negli esseri umani e la loro relazione con l'omeostasi cardiovascolare non è attualmente completamente compresa.

Sono stati sintetizzati antagonisti AT altamente selettivi2-recettori (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), utilizzati negli studi sperimentali del RAAS.

Altri recettori dell'angiotensina e il loro ruolo nell'uomo e negli animali sono poco conosciuti..

I sottotipi AT sono stati isolati dalla coltura cellulare di mesangio di ratto1-recettori - AT1a e AT1b, differenti per affinità per gli agonisti peptidici dell'angiotensina II (questi sottotipi non sono stati trovati nell'uomo). AT isolato dalla placenta dei ratti1s-un sottotipo di recettori, il cui ruolo fisiologico non è ancora chiaro.

A3-recettori con affinità per l'angiotensina II si trovano sulle membrane dei neuroni, la loro funzione è sconosciuta. A4-i recettori si trovano sulle cellule endoteliali. Interagendo con questi recettori, l'angiotensina IV stimola il rilascio dell'inibitore dell'attivatore del plasminogeno di tipo 1 dall'endotelio. A4-recettori si trovano anche sulle membrane dei neuroni, incl. nell'ipotalamo, presumibilmente nel cervello, mediano le funzioni cognitive. Tropicità per AT4-recettori, oltre all'angiotensina IV, anche l'angiotensina III.

Studi a lungo termine del RAAS non solo hanno rivelato l'importanza di questo sistema nella regolazione dell'omeostasi, nello sviluppo della patologia cardiovascolare, l'effetto sulle funzioni degli organi bersaglio, tra i quali i più importanti sono cuore, vasi sanguigni, reni e cervello, ma hanno portato anche alla creazione di medicinali, agendo intenzionalmente sui singoli link della RAAS.

La base scientifica per la creazione di farmaci che agiscono bloccando i recettori dell'angiotensina è stato lo studio degli inibitori dell'angiotensina II. Studi sperimentali dimostrano che gli antagonisti dell'angiotensina II in grado di bloccarne la formazione o l'azione e quindi abbassare l'attività del RAAS sono inibitori della formazione di angiotensinogeno, inibitori della sintesi della renina, inibitori della formazione o dell'attività di ACE, anticorpi, antagonisti dei recettori dell'angiotensina, inclusi composti sintetici non peptidici bloccando specificamente gli anticorpi1-recettori, ecc..

Il primo bloccante dei recettori dell'angiotensina II, introdotto nella pratica terapeutica nel 1971, era la saralazina, un composto peptidico simile nella struttura all'angiotensina II. La saralazina ha bloccato l'effetto pressorio dell'angiotensina II e ha abbassato il tono dei vasi periferici, ridotto il contenuto di aldosterone plasmatico e abbassato la pressione sanguigna. Tuttavia, verso la metà degli anni '70, l'esperienza dell'uso della saralazina ha dimostrato che ha le proprietà di un agonista parziale e in alcuni casi dà un effetto poco prevedibile (sotto forma di ipotensione eccessiva o ipertensione). Allo stesso tempo, un buon effetto ipotensivo si è manifestato in condizioni associate ad un alto livello di renina, mentre sullo sfondo di un basso livello di angiotensina II o con una rapida iniezione di pressione sanguigna è aumentata. A causa della presenza di proprietà agonistiche, nonché della complessità della sintesi e della necessità di somministrazione parenterale, la saralazina non ha ricevuto un ampio uso pratico.

All'inizio degli anni '90 è stato sintetizzato il primo antagonista AT selettivo non peptidico1-recettore, efficace se assunto per via orale - losartan, che ha ricevuto un uso pratico come agente antipertensivo.

Attualmente, diversi anticorpi selettivi sintetici non peptidici vengono utilizzati o sono in fase di sperimentazione clinica nella pratica medica mondiale.1-bloccanti - valsartan, irbesartan, candesartan, losartan, telmisartan, eprosartan, olmesartan medoxomil, azilsartan medoxomil, zolarsartan, tazosartan (zolarsartan e tazosartan non sono ancora registrati in Russia).

Esistono diverse classificazioni degli antagonisti del recettore dell'angiotensina II: per struttura chimica, caratteristiche farmacocinetiche, meccanismo di legame ai recettori, ecc..

Per struttura chimica, bloccanti AT non peptidici1-i recettori possono essere suddivisi in 3 gruppi principali:

- derivati ​​bifenilici del tetrazolo: losartan, irbesartan, candesartan, valsartan, tazosartan;

- composti bifenilici non tetrazolici - telmisartan;

- composti non fenil non tetrazolici - eprosartan.

Per la presenza di attività farmacologica, bloccanti AT1-i recettori sono suddivisi in forme di dosaggio attive e profarmaci. Quindi, valsartan, irbesartan, telmisartan, eprosartan stessi hanno attività farmacologica, mentre candesartan cilexetil diventa attivo solo dopo trasformazioni metaboliche nel fegato.

Inoltre, AT1-i bloccanti differiscono a seconda della presenza o dell'assenza di metaboliti attivi. I metaboliti attivi si trovano in losartan e tazosartan. Ad esempio, il metabolita attivo del losartan, EXP-3174, ha un effetto più forte e più duraturo del losartan (in termini di attività farmacologica, EXP-3174 supera losartan di 10-40 volte).

Con il meccanismo di legame ai recettori, bloccanti AT1-i recettori (così come i loro metaboliti attivi) sono suddivisi in antagonisti dell'angiotensina II competitivi e non competitivi. Pertanto, losartan ed eprosartan si legano reversibilmente ad AT1-recettori e sono antagonisti competitivi (cioè, in determinate condizioni, ad esempio, con un aumento del livello di angiotensina II in risposta a una diminuzione del BCC, possono essere spostati dai siti di legame), mentre valsartan, irbesartan, candesartan, telmisartan, nonché il metabolita attivo di losartan EXP −3174 agiscono come antagonisti non competitivi e si legano irreversibilmente ai recettori.

L'azione farmacologica dei farmaci in questo gruppo è dovuta all'eliminazione degli effetti cardiovascolari dell'angiotensina II, incl. vasopressore.

Si ritiene che l'effetto antipertensivo e altri effetti farmacologici degli antagonisti del recettore dell'angiotensina II si realizzino in diversi modi (uno diretto e diversi indiretti).

Il principale meccanismo d'azione dei farmaci in questo gruppo è associato al blocco dell'AT1-recettori. Tutti loro sono antagonisti AT altamente selettivi.1-recettori. È stato dimostrato che la loro affinità per AT1- supera quello di AT2-recettori di un fattore mille: per losartan ed eprosartan - più di 1.000 volte, telmisartan - più di 3 mila, irbesartan - 8,5 mila, metabolita attivo di losartan EXP-3174 e candesartan - 10 mila, olmesartan - 12, 5mila, valsartan - 20mila volte.

Il blocco1-recettori previene lo sviluppo degli effetti dell'angiotensina II, mediati da questi recettori, che previene l'effetto avverso dell'angiotensina II sul tono vascolare ed è accompagnato da una diminuzione della pressione sanguigna elevata. L'uso a lungo termine di questi farmaci porta ad un indebolimento degli effetti proliferativi dell'angiotensina II sulle cellule muscolari lisce vascolari, cellule mesangiali, fibroblasti, una diminuzione dell'ipertrofia cardiomiocitaria, ecc..

È noto che AT1-i recettori delle cellule dell'apparato juxtaglomerulare dei reni sono coinvolti nella regolazione del rilascio di renina (secondo il principio del feedback negativo). Il blocco1-recettori provoca un aumento compensatorio dell'attività reninica, un aumento della produzione di angiotensina I, angiotensina II, ecc..

In condizioni di aumento del contenuto di angiotensina II sullo sfondo del blocco AT1-recettori, si manifestano le proprietà protettive di questo peptide, che si realizzano attraverso la stimolazione dell'AT2-recettori ed espressi in vasodilatazione, rallentamento di processi proliferativi, ecc..

Inoltre, sullo sfondo di un aumento del livello di angiotensine I e II, si verifica la formazione di angiotensina- (1-7). L'angiotensina- (1-7) è formata dall'angiotensina I sotto l'azione dell'endopeptidasi neutra e dall'angiotensina II sotto l'azione della prolilendopeptidasi ed è un altro peptide effettore del RAAS, che ha effetti vasodilatatori e natriuretici. Gli effetti dell'angiotensina- (1-7) sono mediati attraverso la cosiddetta, non ancora identificata, ATX recettori.

Recenti studi sulla disfunzione endoteliale nell'ipertensione suggeriscono che gli effetti cardiovascolari dei bloccanti del recettore dell'angiotensina possono anche essere associati alla modulazione endoteliale e agli effetti sulla produzione di ossido nitrico (NO). I dati sperimentali ottenuti ei risultati dei singoli studi clinici sono piuttosto contraddittori. Forse sullo sfondo del blocco AT1-recettori, aumenta la sintesi endotelio-dipendente e il rilascio di ossido nitrico, che favorisce la vasodilatazione, una diminuzione dell'aggregazione piastrinica e una diminuzione della proliferazione cellulare.

Quindi, il blocco specifico di AT1-recettori consente un pronunciato effetto antipertensivo e organoprotettivo. Sullo sfondo del blocco AT1-recettori, l'effetto avverso dell'angiotensina II (e dell'angiotensina III, che ha un'affinità per i recettori dell'angiotensina II) sul sistema cardiovascolare è inibito e, presumibilmente, il suo effetto protettivo si manifesta (stimolando l'AT2-recettori) e l'azione dell'angiotensina- (1-7) si sviluppa stimolando l'ATX -recettori. Tutti questi effetti contribuiscono alla vasodilatazione e all'indebolimento dell'azione proliferativa dell'angiotensina II sulle cellule vascolari e cardiache..

AT antagonisti1-i recettori possono penetrare nella barriera emato-encefalica e inibire l'attività dei processi mediatori nel sistema nervoso simpatico. Bloccare gli AT presinaptici1-recettori dei neuroni simpatici nel sistema nervoso centrale, inibiscono il rilascio di noradrenalina e riducono la stimolazione dei recettori adrenergici della muscolatura liscia vascolare, che porta alla vasodilatazione. Studi sperimentali mostrano che questo meccanismo aggiuntivo di azione vasodilatatoria è più caratteristico dell'eprosartan. I dati sull'effetto di losartan, irbesartan, valsartan, ecc. Sul sistema nervoso simpatico (che si è manifestato a dosi superiori a quelle terapeutiche) sono molto contraddittori.

Tutti i bloccanti del recettore AT1 agire gradualmente, l'effetto antipertensivo si sviluppa senza intoppi, entro diverse ore dall'assunzione di una singola dose e dura fino a 24 ore. Con un uso regolare, un effetto terapeutico pronunciato si ottiene solitamente dopo 2-4 settimane (fino a 6 settimane) di trattamento.

Le caratteristiche della farmacocinetica dei farmaci di questo gruppo ne rendono conveniente l'uso da parte dei pazienti. Questi medicinali possono essere assunti con o senza cibo. Una singola dose è sufficiente per fornire un buon effetto ipotensivo durante la giornata. Sono ugualmente efficaci in pazienti di sesso ed età diversi, compresi i pazienti con più di 65 anni.

Studi clinici dimostrano che tutti i bloccanti del recettore dell'angiotensina hanno un elevato effetto antipertensivo e un pronunciato effetto organoprotettivo, una buona tolleranza. Ciò consente loro di essere utilizzati, insieme ad altri farmaci antipertensivi, per il trattamento di pazienti con patologia cardiovascolare..

La principale indicazione per l'uso clinico dei bloccanti del recettore dell'angiotensina II è il trattamento dell'ipertensione arteriosa di varia gravità. Possibile monoterapia (per ipertensione arteriosa lieve) o in combinazione con altri farmaci antipertensivi (per forme moderate e gravi).

Attualmente, secondo le raccomandazioni dell'OMS / IOG (International Society for Hypertension), la preferenza è data alla terapia di combinazione. Il più razionale per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II è la loro combinazione con diuretici tiazidici. L'aggiunta di un diuretico a basse dosi (p. Es., 12,5 mg di idroclorotiazide) può migliorare l'efficacia della terapia, come evidenziato dai risultati di studi multicentrici randomizzati. Sono stati creati preparati che includono questa combinazione - Gizaar (losartan + idroclorotiazide), Co-diovan (valsartan + idroclorotiazide), Coaprovel (irbesartan + idroclorotiazide), Atakand Plus (candesartan + idroclorotiazide) (telicardis + idroclorotiazide).

Numerosi studi multicentrici (ELITE, ELITE II, Val-HeFT, ecc.) Hanno dimostrato l'efficacia dell'uso di alcuni antagonisti dell'AT1-recettori in CHF. I risultati di questi studi sono ambigui, ma in generale indicano un'elevata efficacia e una migliore tolleranza (rispetto agli ACE inibitori).

I risultati di studi sperimentali e clinici indicano che i bloccanti del recettore AT1-sottotipo non solo previene i processi di rimodellamento cardiovascolare, ma provoca anche lo sviluppo inverso dell'ipertrofia ventricolare sinistra (LVH). In particolare, è stato dimostrato che con la terapia a lungo termine con losartan, i pazienti hanno mostrato una tendenza a una diminuzione delle dimensioni del ventricolo sinistro durante la sistole e la diastole, un aumento della contrattilità miocardica. La regressione dell'LVH è stata osservata con l'uso a lungo termine di valsartan ed eprosartan in pazienti con ipertensione arteriosa. Alcuni bloccanti del recettore del sottotipo AT1 ha trovato la capacità di migliorare la funzione renale, incl. con nefropatia diabetica, nonché indicatori di emodinamica centrale in CHF. Sebbene le osservazioni cliniche sull'effetto di questi agenti sugli organi bersaglio siano poche, la ricerca in questo settore sta continuando attivamente.

Controindicazioni all'uso di antagonisti dell'angiotensina1-i recettori sono l'ipersensibilità individuale, la gravidanza, l'allattamento.

I dati ottenuti negli esperimenti sugli animali indicano che gli agenti che hanno un effetto diretto sul RAAS possono causare danni al feto, la morte del feto e del neonato. Particolarmente pericoloso è l'effetto sul feto nel II e III trimestre di gravidanza, perché possibile sviluppo di ipotensione, ipoplasia del cranio, anuria, insufficienza renale e morte nel feto. Indicazioni dirette dello sviluppo di tali difetti durante l'assunzione di bloccanti AT1-non ci sono recettori, tuttavia, i fondi di questo gruppo non devono essere utilizzati durante la gravidanza e se viene rilevata una gravidanza durante il periodo di trattamento, devono essere interrotti.

Non ci sono informazioni sulla capacità dei bloccanti AT1-i recettori penetrano nel latte materno delle donne. Tuttavia, negli esperimenti sugli animali è stato riscontrato che penetrano nel latte dei ratti in allattamento (concentrazioni significative non solo delle sostanze stesse, ma anche dei loro metaboliti attivi si trovano nel latte dei ratti). A questo proposito, bloccanti AT1-i recettori non sono usati nelle donne che allattano e se la terapia è necessaria per la madre, l'allattamento al seno viene interrotto.

È necessario astenersi dall'utilizzare questi farmaci nella pratica pediatrica, poiché la sicurezza e l'efficacia del loro uso nei bambini non sono state determinate..

Per la terapia con antagonisti dell'AT1 recettori dell'angiotensina, ci sono una serie di limitazioni. Si deve usare cautela nei pazienti con BCC ridotto e / o iponatriemia (durante il trattamento con diuretici, limitazione dell'assunzione di sale con la dieta, diarrea, vomito), così come nei pazienti in emodialisi, perché è possibile lo sviluppo di ipotensione sintomatica. La valutazione del rapporto rischio / beneficio è necessaria nei pazienti con ipertensione renovascolare dovuta a stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria renale di un rene solitario. un'eccessiva inibizione del RAAS in questi casi aumenta il rischio di grave ipotensione e insufficienza renale. Deve essere usato con cautela nella stenosi aortica o mitralica, nella cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva. Sullo sfondo di una funzione renale compromessa, è necessario il monitoraggio dei livelli sierici di potassio e creatinina. Non raccomandato per pazienti con iperaldosteronismo primario, perché in questo caso, i farmaci che inibiscono il RAAS sono inefficaci. Non ci sono dati sufficienti sull'uso in pazienti con grave malattia del fegato (ad esempio, con cirrosi).

Gli effetti indesiderati finora riportati con gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II sono generalmente lievi, transitori e raramente giustificano l'interruzione della terapia. L'incidenza complessiva degli effetti collaterali è paragonabile al placebo, come evidenziato dai risultati di studi controllati con placebo. Gli effetti avversi più comuni sono mal di testa, vertigini, debolezza generale, ecc. Gli antagonisti del recettore dell'angiotensina non hanno un effetto diretto sul metabolismo della bradichinina, sostanza P, altri peptidi e, di conseguenza, non causano tosse secca, che spesso si verifica durante il trattamento con ACE inibitori.

Quando si assumono farmaci di questo gruppo, non vi è alcun effetto di ipotensione della prima dose, che si verifica durante l'assunzione di ACE inibitori e la cancellazione improvvisa non è accompagnata dallo sviluppo di ipertensione di rimbalzo.

I risultati di studi multicentrici controllati con placebo mostrano un'elevata efficacia e una buona tolleranza degli antagonisti dell'AT1-recettori dell'angiotensina II. Tuttavia, finora il loro utilizzo è limitato dalla mancanza di dati sugli effetti a lungo termine del loro utilizzo. Secondo gli esperti dell'OMS / MTF, il loro utilizzo per il trattamento dell'ipertensione arteriosa è consigliabile in caso di intolleranza agli ACE inibitori, in particolare, in caso di indicazione di una storia di tosse causata da ACE inibitori.

Sono in corso numerosi studi clinici, incl. e multicentrico, dedicato allo studio dell'efficacia e della sicurezza dell'uso degli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, del loro effetto sulla mortalità, sulla durata e sulla qualità della vita dei pazienti e rispetto ai farmaci antipertensivi e altri farmaci nel trattamento dell'ipertensione arteriosa, insufficienza cardiaca cronica, aterosclerosi, ecc..


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