Gruppo farmacologico - Beta-adrenomimetici


Sono esclusi i farmaci del sottogruppo. Abilitare

Descrizione

Questo gruppo include adrenomimetici che eccitano solo i recettori beta-adrenergici. Tra questi ci sono beta non selettivi1-, beta2-agonisti adrenergici (isoprenalina, orciprenalina) e selettivi: beta1-agonisti adrenergici (dobutamina) e beta2-agonisti adrenergici (salbutamolo, fenoterolo, terbutalina, ecc.). Come risultato dell'eccitazione dei recettori beta-adrenergici, l'adenilato ciclasi di membrana viene attivata e il livello di calcio intracellulare aumenta. I beta-agonisti non selettivi aumentano la forza e la frequenza cardiaca, mentre rilassano la muscolatura liscia dei bronchi. Lo sviluppo di tachicardia indesiderata limita il loro uso per alleviare il broncospasmo. Al contrario, beta selettivo2-gli adrenomimetici sono ampiamente utilizzati nel trattamento dell'asma bronchiale e delle malattie polmonari ostruttive croniche (bronchite cronica, enfisema, ecc.), poiché hanno meno effetti collaterali (sul cuore). Beta2-Gli agonisti adrenergici sono prescritti sia per via parenterale che per via orale, tuttavia l'inalazione è più efficace.

Beta selettiva1-Gli agonisti adrenergici in misura maggiore hanno un effetto sul muscolo cardiaco, provocando un effetto estraneo positivo, crono e batmotropico e meno pronunciato riducono la resistenza vascolare sistemica. Sono usati come adiuvanti nell'insufficienza cardiaca acuta e cronica..

Adrenomimetica: meccanismo d'azione e indicazioni per l'uso, classificazione e farmaci

Oggi gli agenti adrenomimetici sono ampiamente utilizzati in farmacologia per il trattamento di malattie del sistema cardiovascolare, respiratorio e del tratto gastrointestinale. Le sostanze biologiche o sintetiche che provocano la stimolazione dei recettori alfa e beta hanno un effetto significativo su tutti i processi di base del corpo.

Cosa sono gli agonisti adrenergici

Il corpo contiene recettori alfa e beta, che si trovano in tutti gli organi e tessuti del corpo e sono speciali molecole proteiche sulle membrane delle cellule. L'esposizione a queste strutture produce vari effetti terapeutici e, in determinate circostanze, tossici. Le medicine del gruppo adrenomimetico (dal latino adrenomimeticum) sono sostanze che sono agonisti dei recettori adrenergici, che hanno un effetto eccitante su di loro. Le reazioni di questi agenti con ciascuna delle molecole sono meccanismi biochimici complessi..

Quando i recettori vengono stimolati, si verifica vasospasmo o vasodilatazione, si verificano cambiamenti nella secrezione di muco, l'eccitabilità e la conduttività nei muscoli funzionali e nelle fibre nervose cambiano. Inoltre, gli stimolanti adrenergici sono in grado di accelerare o rallentare i processi metabolici e metabolici. Gli effetti terapeutici mediati dall'azione di queste sostanze sono molteplici e dipendono dal tipo di recettore che viene stimolato in questo caso particolare..

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Classificazione degli agonisti adrenergici

Tutti gli alfa e beta adrenomimetici, secondo il meccanismo d'azione sulle sinapsi, sono suddivisi in sostanze ad azione diretta, indiretta e mista:

Esempi di medicinali

Agonisti adrenergici selettivi (diretti)

Gli agonisti adrenergici ad azione diretta contengono agonisti dei recettori adrenergici che agiscono sulla membrana postsinaptica simili alle catecolamine endogene (adrenalina e norepinefrina).

Mezaton, dopamina, adrenalina, norepinefrina.

Non selettivo (indiretto) o simpaticomimetici

Gli agenti non selettivi hanno un effetto sulle vescicole della membrana presinaptica del recettore adrenergico, aumentando la sintesi dei mediatori naturali in essa contenuti. Inoltre, l'effetto adrenomimetico di questi farmaci è dovuto alla loro capacità di ridurre la deposizione di catecolamine e inibirne la ricaptazione attiva.

Efidrina, fenamina, naftizina, tiramina, cocaina, pargyline, entacapone, sydnofen.

I farmaci di tipo misto sono sia agonisti dei recettori adrenergici che mediatori del rilascio di catecolamine endogene nei recettori α e β.

Fenilefrina, metazone, noradrenalina, epinefrina.

Alfa adrenomimetici

I farmaci del gruppo degli agonisti alfa-adrenergici sono rappresentati da sostanze che agiscono sui recettori alfa-adrenergici. Sono sia selettivi che non selettivi. Il primo gruppo di farmaci comprende Mezaton, Etilephrine, Midodrin, ecc. Questi farmaci hanno un forte effetto anti-shock dovuto all'aumento del tono vascolare, spasmo di piccoli capillari e arterie, quindi sono prescritti per ipotensione, collasso di varie eziologie.

Indicazioni per l'uso

I farmaci che stimolano i recettori alfa sono indicati per l'uso nei seguenti casi:

  1. Insufficienza vascolare acuta di eziologia infettiva o tossica con grave ipotensione. In questi casi, la noradrenalina o il Mezaton vengono utilizzati per via endovenosa; Efedrina intramuscolare.
  2. Arresto cardiaco. In questo caso, è necessario introdurre una soluzione di adrenalina nella cavità del ventricolo sinistro..
  3. Un attacco di asma bronchiale. Se necessario, iniettare adrenalina o efedrina per via endovenosa.
  4. Lesioni infiammatorie delle mucose del naso o degli occhi (rinite allergica, glaucoma). Gocce d'attualità di soluzioni di Naphthyzin o Galazolin.
  5. Coma ipoglicemico. Per accelerare la glicogenolisi e aumentare la concentrazione di glucosio nel sangue, una soluzione di Adrenalina viene iniettata per via intramuscolare insieme al glucosio.

Meccanismo di azione

Quando vengono introdotti nel corpo, gli alfa-adrenomimetici si legano ai recettori postsinaptici, provocando una contrazione delle fibre muscolari lisce, restringimento del lume dei vasi sanguigni, aumento della pressione sanguigna, diminuzione della secrezione delle ghiandole nei bronchi, cavità nasale ed espansione dei bronchi. Penetrando attraverso la barriera emato-encefalica del cervello, riducono il rilascio di un neurotrasmettitore nella fessura sinottica.

Droghe

Tutti i farmaci del gruppo degli agonisti alfa-adrenergici sono simili nei loro effetti, ma differiscono per la forza e la durata dell'esposizione al corpo. Scopri di più sulle caratteristiche principali dei farmaci più popolari in questo gruppo:

Nome del medicinale

Indicazioni per l'uso

Il farmaco ha un effetto diretto sui meccanismi centrali della regolazione della pressione sanguigna.

Ipertensione da lieve a moderata

Patologie acute e croniche del fegato, dei reni, ipersensibilità individuale ai componenti del farmaco, disturbi acuti della circolazione cerebrale o coronarica.

Azione rapida dopo l'ingestione.

Effetto epatotossico, possibilità di collasso o shock se non si segue il dosaggio raccomandato.

Agente antipertensivo. Indebolisce il tono delle arterie piccole e medie.

Crisi ipertensive, ipertensione arteriosa.

Ipotensione, bambini sotto i 18 anni di età, gravidanza e allattamento, insufficienza epatica e renale.

Alto rischio di effetti collaterali.

Agente antipertensivo, riduce la frequenza cardiaca e la gittata cardiaca.

Infarto miocardico, accidente cerebrovascolare, aterosclerosi, bambini sotto i 12 anni, gravidanza.

Adatto per il trattamento a lungo termine, sollievo dalle crisi ipertensive.

Incompatibilità con molti altri farmaci.

Il farmaco ha un effetto ipotensivo pronunciato, riduce la frequenza cardiaca, il volume della gittata cardiaca.

Aterosclerosi dei vasi cerebrali, depressione, blocco atrioventricolare, sindrome del seno malato, bambini sotto i 13 anni di età.

Adatto per trattamenti a lungo termine.

Ha un effetto epatotossico se non si segue il regime posologico.

Un farmaco antipertensivo che agisce sui meccanismi centrali della regolazione della pressione sanguigna.

Diabete mellito di tipo 1, epilessia, disturbi neurologici, gravidanza e allattamento.

Adatto per il sollievo delle crisi ipertensive.

Alto rischio di effetti collaterali.

Il farmaco restringe i vasi nei passaggi nasali, allevia l'edema, l'iperemia della mucosa.

Rinite, sinusite, laringite, sangue dal naso, rinite allergica.

Diabete mellito, ipersensibilità ai componenti di Naphthyzin, tachicardia, bambini di età inferiore a un anno.

Assuefazione, alto rischio di reazione allergica.

Il farmaco restringe i vasi della mucosa delle vie nasali, riduce il rossore, il gonfiore e la quantità di muco secreto.

Rinite acuta, otite media, sinusite.

Rinite atrofica, aumento della pressione intraoculare, glaucoma ad angolo chiuso, ipertensione, aterosclerosi, malattie endocrine.

Non crea dipendenza, adatto per un uso a lungo termine.

Un gran numero di controindicazioni per l'uso.

Elimina il gonfiore della mucosa nasale, ripristina la pervietà delle vie nasali.

Malattie respiratorie acute, rinite allergica, otite media, preparazione per misure diagnostiche.

Glaucoma, rinite atrofica, diabete mellito, tireotossicosi.

Azione prolungata (fino a 12 ore), versatilità.

Non adatto per un uso a lungo termine, crea dipendenza.

Ha un effetto vasocostrittore, elimina l'edema tissutale.

Iperemia, edema della congiuntiva dell'occhio.

Bambini sotto i due anni di età, intolleranza individuale ai componenti del farmaco.

Versatilità di applicazione, un piccolo numero di controindicazioni per l'uso.

Può creare dipendenza.

Il farmaco ha effetti antiallergici, anti-shock e antitossici.

Premedicazione prima dell'intervento chirurgico, intossicazione, reazioni allergiche acute, collasso, shock (nella fase di scompenso).

Bambini sotto i 15 anni di età, malattia vascolare aterosclerotica, epatite cronica, gravidanza e allattamento.

Azione rapida, ampia gamma di applicazioni.

Un gran numero di controindicazioni per l'uso.

Vasocostrittore a rilascio prolungato.

Stati ipotonici, shock (nella fase di compensazione o sottocompensazione), collasso.

Ipertensione, malattia vascolare aterosclerotica.

Azione lenta e lunga.

Non adatto per il trattamento delle emergenze.

Il farmaco ha un effetto vasocostrittore e ipertensivo.

Ipotensione arteriosa, tono dello sfintere vescicale alterato, ipertensione ortostatica, collasso.

Glaucoma ad angolo chiuso, malattia vascolare, patologia del sistema endocrino, gravidanza, adenoma prostatico.

Il farmaco è adatto per il sollievo di condizioni acute.

Impossibilità di utilizzo durante la gravidanza.

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Beta adrenomimetici

I recettori beta-adrenergici si trovano nei bronchi, nell'utero, nella muscolatura scheletrica e liscia. Il gruppo degli agonisti beta-adrenergici comprende farmaci che eccitano i recettori beta-adrenergici. Tra questi, ci sono farmaci farmacologici selettivi e non selettivi. Come risultato dell'azione di questi farmaci, viene attivato l'enzima di membrana adenilato ciclasi, la quantità di calcio intracellulare aumenta.

I farmaci sono usati per bradicardia, blocco atrioventricolare, perché aumentare la forza e la frequenza delle contrazioni cardiache, aumentare la pressione sanguigna, rilassare la muscolatura liscia dei bronchi. I beta-agonisti causano i seguenti effetti:

  • miglioramento della conduzione bronchiale e cardiaca;
  • accelerazione dei processi di glicogenolisi nei muscoli e nel fegato;
  • diminuzione del tono del miometrio;
  • aumento della frequenza cardiaca;
  • migliorare l'afflusso di sangue agli organi interni;
  • rilassamento delle pareti vascolari.

Indicazioni per l'uso

I farmaci del gruppo degli agonisti beta-adrenergici sono prescritti nei seguenti casi:

  1. Broncospasmo. Per eliminare l'attacco, l'inalazione viene eseguita con Isadrin o Salbutamolo.
  2. La minaccia di interruzione della gravidanza. Quando inizia un aborto spontaneo, i farmaci Fenoterol e Terbutalin sono indicati per flebo o getto endovenoso.
  3. Blocco cardiaco atrioventricolare, insufficienza cardiaca acuta. Mostrato la nomina di dopamina e dobutamina.

Meccanismo di azione

L'effetto terapeutico dei farmaci in questo gruppo si verifica a causa della stimolazione dei beta-recettori, che porta a effetti broncodilatatori, tocoletici e inotropi. Inoltre, gli agonisti beta-adrenergici (ad esempio, Levosalbutamol o Norepinephrine) riducono il rilascio di mediatori dell'infiammazione da parte dei mastociti, dei basofili e aumentano il volume corrente a causa dell'espansione del lume bronchiale.

Droghe

Gli agenti farmacologici del gruppo degli agonisti beta-adrenergici sono efficacemente usati per trattare le vie respiratorie acute e l'insufficienza cardiaca, con la minaccia di parto prematuro. La tabella mostra le caratteristiche dei farmaci spesso utilizzati per la terapia farmacologica:

Nome del medicinale

Indicazioni per l'uso

Il farmaco ha un effetto tocolitico, antiasmatico, broncilitico.

Bronchite ostruttiva, asma bronchiale, aumento del tono del miometrio.

Tachiaritmia, cardiopatia ischemica, glaucoma.

Ampia gamma di applicazioni.

Il farmaco non è adatto per il trattamento a lungo termine.

Potente effetto cardiotonico.

Infarto miocardico acuto, shock cardiogeno, arresto cardiaco, stadio scompensato di insufficienza cardiaca, ipovolemia.

Tamponamento cardiaco, stenosi della valvola aortica.

La dobutamina è efficace per la rianimazione.

Un gran numero di effetti collaterali, la morte è possibile se la dose giornaliera del farmaco viene superata in modo significativo.

Il farmaco aiuta a rilassare la muscolatura liscia dei bronchi, sopprime la secrezione di istamina.

Bronchite cronica, asma bronchiale.

Ipersensibilità ai componenti di Salmeterol.

Il farmaco è raccomandato per il trattamento a lungo termine, un piccolo numero di controindicazioni per l'uso.

Alto rischio di effetti collaterali.

Il farmaco ha un effetto brocodilatatore e tocolitico.

Prevenzione dello sviluppo di broncospasmo, bronchite ostruttiva acuta, enfisema polmonare, minaccia di parto prematuro, malattia polmonare ostruttiva cronica.

Ipertensione arteriosa, gravidanza (primo trimestre), insufficienza cardiaca, aritmia, blocco atrioventricolare.

L'uso a lungo termine non è raccomandato.

Il farmaco ha un effetto broncodilatatore pronunciato..

Asma bronchiale, enfisema, bronchite ostruttiva.

Tachiaritmia, infarto miocardico acuto, tireotossicosi, diabete mellito.

Alupent viene utilizzato con successo per alleviare condizioni acute.

Molti effetti collaterali.

Il farmaco ha un effetto tocolitico, riduce il tono del miometrio, contrazioni spontanee.

La minaccia di interruzione della gravidanza.

Tireotossicosi, cardiopatia ischemica, insufficienza epatica o renale acuta.

Adrenomimetici: classificazione, meccanismo d'azione, elenco dei farmaci di tipo alfa e beta

Dall'articolo imparerai a conoscere gli agonisti adrenergici, i tipi, le indicazioni e le controindicazioni per l'appuntamento, gli effetti collaterali dei farmaci.

Informazione Generale

Nel corpo umano, tutti gli organi interni e i tessuti sono dotati di recettori alfa e beta, che sono speciali molecole proteiche sulle membrane cellulari.

Gli agonisti del recettore alfa sono simpaticomimetici che restringono i vasi sanguigni, alleviano l'edema e stimolano la sintesi proteica.

Beta-adrenomimetici: aumentare la forza e la frequenza delle contrazioni cardiache, la pressione sanguigna, rilassare la muscolatura liscia bronchiale, il lume capillare.

Alfa adrenomimetici

I farmaci del gruppo hanno un effetto specifico e selettivo e un effetto indiretto sui recettori degli organi interni. Gli alfa-adrenomimetici hanno un forte effetto anti-shock dovuto ad un aumento del tono vascolare, spasmo di piccoli capillari e arterie, quindi vengono utilizzati nel trattamento dell'ipotensione, collasso di varie eziologie.

I farmaci adrenomimetici hanno una struttura chimica simile agli ormoni dello stress, possono imitare l'adrenalina e la norepinefrina. L'azione degli agonisti alfa-adrenergici si inserisce in una triade specifica:

  • spasmo vascolare;
  • fermare l'emorragia;
  • aprendo le vie aeree ai polmoni.

Pertanto, il meccanismo d'azione dei farmaci si basa sul contatto con i recettori postsinaptici del sistema nervoso, sulla penetrazione attraverso la barriera emato-encefalica del cervello e su una diminuzione della sintesi dei mediatori che entrano nella fessura sinaptica..

Indicazioni per l'appuntamento

Gli adrenomimetici a contatto con i recettori alfa di qualsiasi classe sono raccomandati per il trattamento delle seguenti condizioni patologiche:

  • insufficienza vascolare acuta di qualsiasi genesi con tendenza al collasso;
  • arresto cardiaco improvviso;
  • un attacco di asma bronchiale;
  • crisi ipertensiva;
  • glaucoma;
  • rinite allergica;
  • coma ipoglicemico.

Elenco dei farmaci

Tutti gli agonisti alfa-adrenergici si assomigliano tra loro nei loro effetti (vasocostrizione, broncodilatazione, aumento della pressione sanguigna, diminuzione della secrezione bronchiale, secrezione nella cavità nasale), ma differiscono per la forza dell'azione e la durata del risultato raggiunto. Costituiscono un ampio gruppo di farmaci, in cui esistono farmaci multi-vettore che funzionano con diversi punti di applicazione..

Farmaci antipertensivi

Gli alfa adrenomimetici del sottogruppo influenzano i meccanismi centrali della regolazione della pressione sanguigna, correggono il tono delle arterie di piccole e medie dimensioni, diminuiscono la frequenza cardiaca, riducono il carico sul miocardio.

Inoltre, utilizzano attivamente:

Nome del farmacoPrezzo in rubli
Clonidina41
Guanfatsin (Estulik)147
Katapresan80 euro nelle farmacie online
Dopegit195

Decongestionanti

Gli alfa adrenomimetici del gruppo dimostrano un effetto vasocostrittore, eliminando l'edema dei tessuti della mucosa nasale, degli occhi, degli organi ENT, consentono di pulire le vie nasali, rimuovere il rossore della congiuntiva, alleviare l'ipersecrezione di muco nel tratto respiratorio superiore, liberare la membrana timpanica dall'essudato infiammatorio.

Altri mezzi del gruppo:

Nome del farmacoPrezzo in rubli
Galazolin32
Xylometazoline18
Vizin315
Sanorin89
Brimonidina410

Adrenomimetici antiglaucoma

I farmaci adrenomimetici riducono la pressione intraoculare influenzando i recettori vascolari e il muscolo radiale dell'occhio. Il più famoso è Adrenaline (45 rubli).

Nome del farmacoPrezzo in rubli
Dipivefrin153
Epinefrina73
Fenilefrina154
Oftan65

Inoltre, ci sono agonisti adrenergici di premedicazione, ad esempio Mezaton (93 rubli), che ha effetti antiallergici, antishock e antitossici. È prescritto prima dell'intervento chirurgico, per alleviare intossicazione, allergie acute, collasso, shock scompensato, aumenta la pressione sanguigna per lungo tempo.

Controindicazioni

Gli agonisti alfa-adrenergici hanno controindicazioni generali e specifiche per l'appuntamento:

  • ipersensibilità individuale ai componenti;
  • compromissione della funzionalità epatica e renale;
  • ONMK;
  • AMI;
  • ipotensione con tendenza al collasso (ad eccezione di Mezaton e dei suoi analoghi);
  • età fino a 18 anni;
  • gravidanza;
  • allattamento;
  • aterosclerosi;
  • depressione;
  • violazione del ritmo e della conduzione del muscolo cardiaco;
  • diabete;
  • epilessia;
  • rinite atrofica;
  • rinite allergica acuta;
  • sinusite;
  • otite media dell'orecchio medio;
  • eustachite;
  • tireotossicosi;
  • BPH.

Effetti collaterali

Tra le conseguenze negative più gravi di un'errata assunzione di agonisti alfa-adrenergici si segnalano:

  • ipersensibilità ai componenti;
  • sintomi di intossicazione;
  • nausea;
  • emicrania;
  • ipertensione;
  • palpitazioni;
  • insonnia;
  • vertigini, vertigini;
  • irritazione locale delle mucose, iperemia, bruciore.

La prescrizione di farmaci del gruppo agonista alfa-adrenergico contemporaneamente a inibitori delle MAO e antidepressivi triciclici può portare ad un aumento della pressione sanguigna.

Beta adrenomimetici

I farmaci del gruppo includono agenti che eccitano i recettori beta nell'utero, nei bronchi, nella muscolatura scheletrica e liscia. I beta-adrenomimetici possono essere selettivi e non selettivi, ma il loro meccanismo d'azione è ridotto all'attivazione dell'enzima di membrana adenilato ciclasi, un aumento della quantità di calcio intracellulare.

I beta-adrenomimetici sono usati nel trattamento della bradicardia, blocco atrioventricolare. Gli effetti dimostrati dai farmaci:

  • migliorare la conduttività del miocardio e dei bronchi;
  • attivazione della glicogenolisi nel fegato e nei muscoli;
  • tono uterino diminuito;
  • aumento della frequenza cardiaca;
  • riequilibrare la microcircolazione degli organi interni;
  • rilassamento della parete vascolare.

Indicazioni per l'ammissione

I beta-adrenomimetici di azione selettiva e generale sono prescritti in caso di:

  • condizioni asmoide;
  • minacce di aborto spontaneo in qualsiasi fase della gravidanza;
  • insufficienza cardiaca acuta;
  • blocco atrioventricolare del muscolo cardiaco.

Elenco dei farmaci

Gli agonisti beta-adrenergici sono efficacemente usati per trattare le vie respiratorie acute e l'insufficienza cardiaca, con la minaccia di parto prematuro. Il più popolare è Volmax (59 rubli). I farmaci più comunemente usati sono:

  • Orciprenalina (Alupent) - rilassa la muscolatura liscia dell'utero, previene l'aborto spontaneo o il parto prematuro, allevia il broncospasmo. Prezzo: 5410 rubli.
  • Dobutamina - cardiotonica, costo - 389 rubli.
  • Salmeterolo: inibisce la sintesi dell'istamina, allevia il broncospasmo. Prezzo: 433 rubli.
  • Ginipral: allevia l'ipertonicità uterina. Prezzo: 233 rubli.

Controindicazioni

I limiti generali per l'uso dei beta-agonisti sono:

  • Cardiopatia ischemica;
  • AMI;
  • shock cardiogenico;
  • tamponamento cardiaco;
  • stenosi della valvola aortica;
  • ipertensione arteriosa;
  • CHF scompensato;
  • ipovolemia;
  • intolleranza individuale ai componenti;
  • aritmie, blocco atrioventricolare;
  • tireotossicosi;
  • ipertiroidismo;
  • rottura del fegato, reni;
  • diabete.

Effetti collaterali

Gli agonisti beta-adrenergici hanno conseguenze negative comuni dall'assunzione di:

  • sintomi di intossicazione;
  • nausea;
  • attacchi ischemici;
  • violazione del ritmo cardiaco;
  • arresto cardiaco improvviso
  • ipopotassiemia;
  • fluttuazioni della pressione sanguigna;
  • cardiosclerosi;
  • broncospasmo;
  • ipertermia di origine sconosciuta;
  • flebite;
  • eruzioni cutanee;
  • Edema di Quincke;
  • emicrania;
  • tremore;
  • irritabilità aumentata.

Prevenzione per migliorare l'efficienza

Per massimizzare l'efficacia della terapia con agonisti adrenergici di diversi gruppi, vengono utilizzate le seguenti tecniche:

  • dieta bilanciata;
  • normale equilibrio nel bere;
  • attività fisica;
  • il corretto dosaggio dei farmaci dopo aver consultato il medico curante;
  • visita medica per esame di screening di salute generale.

Seguire semplici regole garantisce il risultato.

Beta-2-adrenomimetici e anticolinergici nel trattamento dell'asma bronchiale nei bambini

I beta-2 agonisti sono i farmaci più antichi e più utilizzati per il trattamento dell'asma bronchiale. Non c'è stata una singola generalizzazione importante, negli ultimi 20 anni, in cui non è stato notato che i beta-agonisti per via inalatoria sono i mezzi di scelta nel trattamento delle esacerbazioni dell'asma bronchiale. Nello spiegare il meccanismo d'azione dei beta-agonisti, l'attenzione è focalizzata principalmente sul recettore beta-2-adrenergico delle vie aeree, che è il principale responsabile dell'effetto broncodilatatore..

La classificazione dei recettori adrenergici si basa sugli effetti fisiopatologici di vari agonisti, sui risultati dello studio dell'attività e del legame di agonisti e antagonisti a questi recettori e sulla successiva determinazione della loro struttura (sequenza amminoacidica).

Struttura e funzione dei recettori beta-2-adrenergici. I recettori adrenergici sono membri della grande superfamiglia dei recettori accoppiati a proteine ​​G e la loro funzione è mediata dal sistema adenilato ciclasi. Il recettore beta-2-adrenergico contiene sette regioni transmembrana idrofobiche. La sua funzione dipende dal legame con la proteina Gs, che viene stimolata dall'adenilato ciclasi, portando ad un aumento del livello di cAMP nella cellula, agendo come messaggero secondario e provocando l'attivazione della funzione del recettore. Almeno in parte, l'azione del recettore beta-2-adrenergico sulla muscolatura liscia è quella di aprire i canali del potassio attivati ​​dal calcio, tramite cAMP o direttamente tramite la proteina Gs. L'aumento delle concentrazioni di cAMP, oltre a rilassare la muscolatura liscia dei bronchi, inibisce il rilascio di mediatori di ipersensibilità di tipo immediato, specialmente dai mastociti [Liggett S.V., Raymond J.R., 1993].

Dopo il legame del recettore o la trasmissione del segnale, si verifica una diminuzione della sensibilità del recettore beta-2-adrenergico a un'ulteriore stimolazione. Questo processo di desensibilizzazione ha due fasi. Il primo, della durata da alcuni secondi a minuti, è caratterizzato dalla scissione del recettore beta-2-adrenergico dalla proteina Gs mediante fosforilazione delle regioni citoplasmatiche. In questo caso, c'è una rapida scissione del recettore e un rapido ripristino della connessione dopo la rimozione dello stimolo attivante. La seconda fase di desensibilizzazione è associata a un'esposizione prolungata dell'agonista per diverse ore e si manifesta con una diminuzione dell'affinità del recettore per l'agonista o una violazione della connessione del recettore con il sistema adenilil ciclasi. Questo processo può essere associato a meccanismi indipendenti da cAMP, o causato da cAMP attraverso una diminuzione della trascrizione dell'mRNA per il recettore beta-2-adrenergico. Esistono anche meccanismi che provocano una nuova sintesi di recettori attraverso il cAMP, modulando l'espressione del recettore beta-2-adrenergico [Shefer A.L., Arm J.P., 1997].

Distribuzione dei recettori beta-2-adrenergici. I recettori beta-2-adrenergici sono ampiamente rappresentati nelle vie aeree e sono presenti su cellule muscolari lisce, epitelio, ghiandole sottomucose, alveoli, nervi presinaptici, nonché su numerose cellule infiammatorie coinvolte nel processo asmatico [Johnson M., 1998]. Sebbene l'innervazione dei muscoli lisci da parte dei nervi adrenergici sia assente negli esseri umani, i recettori beta-2-adrenergici sono abbondantemente rappresentati qui. Al contrario, i vasi polmonari sono ricchi di innervazione simpatica. La principale azione dei beta-2 agonisti è quella di stimolare i corrispondenti recettori della muscolatura liscia, portando alla broncodilatazione. La densità massima dei recettori beta-adrenergici è determinata a livello dei bronchi piccoli e medi. Sebbene i beta-2 agonisti possano anche aumentare la clearance mucociliare, la secrezione mucosa, la produzione di tensioattivi e modulare la neurotrasmissione colinergica, questi effetti sono minimi rispetto al loro effetto sulla muscolatura liscia [Barnes P.J., 1993].

Classificazione dei simpaticomimetici e dei loro effetti farmacologici. R.P. Ahlquist (1948) classificò per primo due tipi: recettori adrenergici: recettori alfa, con la più alta affinità per l'adrenalina, e recettori beta, caratterizzati da un'elevata affinità per l'isoproterenolo. La stimolazione del recettore alfa provoca uno spasmo della muscolatura liscia, mentre la stimolazione del recettore beta lo rilassa. A.M. Lands et al. (1967) differenziarono ulteriormente i beta-agonisti in sottotipi beta-1 e beta-2. Il recettore beta-1 ha la stessa affinità per l'adrenalina e la norepinefrina, la beta-2 ha una maggiore affinità per l'adrenalina. I recettori beta-2 sono distribuiti uniformemente in tutti gli organi, beta-1 - sono presentati principalmente nel miocardio. Tuttavia, il 50% dei recettori del ventricolo e dell'atrio sono quelli del sottotipo beta-2 [Barnes P.J., 1993].

Le catecolamine, la norepinefrina e l'adrenalina competono con un farmaco adrenergico somministrato per via esogena per il legame del recettore beta-2. I simpaticomimetici universali includono farmaci che agiscono sui recettori alfa e beta adrenergici. Questo gruppo include l'adrenalina e l'efedrina. Entrambi i farmaci sono caratterizzati da un'azione rapida ea breve termine e vengono eliminati attraverso i reni. Sono metabolizzati lentamente nel fegato, con l'adrenalina per formare un metabolita con attività beta-bloccante.

Attualmente, i farmaci di questo gruppo sono usati raramente in clinica. Le principali indicazioni per la loro nomina sono attacchi asmatici acuti, reazioni anafilattiche, episodi di ostruzione bronchiale associati alla predominanza di edema della mucosa bronchiale. Una gamma così ristretta di indicazioni per i farmaci in questo gruppo è dovuta alla presenza di un numero sufficientemente elevato di effetti collaterali..

Tra i farmaci non universali, cioè gli agonisti dei recettori beta-1 e beta-2-adrenergici, ci sono simpatomimetici selettivi e non selettivi.

I simpaticomimetici non selettivi includono farmaci che stimolano i recettori beta-1 e beta-2-adrenergici. A causa dell'effetto veloce e tangibile, della comodità di utilizzare forme inalate, questi farmaci hanno trovato subito un uso diffuso. I farmaci non selettivi includono isoprenalina cloridrato (novodrin, izadrin), orcip-renaline solfato (alupent, asthmopent).

All'inizio degli anni '60, a causa dell'ampia popolarità e dell'uso spesso incontrollato di questi farmaci, fu notato un aumento della mortalità dei pazienti asmatici per complicazioni della terapia farmacologica..

Gli agonisti dei recettori beta-adrenergici sono classificati rispettivamente in catecolamine e non catecolamine, isoproterenolo e albuterolo (salbutamolo). Cambiamenti in diverse parti della struttura beta-agonista possono aumentare la beta-2-specificità e la durata della broncodilatazione. I beta-2-agonisti a lunga durata d'azione, dotati di lunghe catene laterali lipofile, sono fissati nel punto adiacente al recettore beta-2-adrenergico, prolungando l'efficacia del farmaco [Palmqvist M. et al., 1997]. Allo stesso tempo, il massimo effetto broncodilatatore viene raggiunto oggettivamente riducendo al minimo gli effetti collaterali. Sono stati identificati geni responsabili delle variazioni del recettore beta-adrenergico, suggerendo che possono essere associati all'asma notturno o ad altre caratteristiche del fenotipo asmatico [Shefer A.L., Arm J.P., 1997].

Nonostante l'uso a lungo termine dei beta-2 agonisti, rimangono molte domande e controversie. Il maggior numero di domande è associato ad un aumento della mortalità nell'asma bronchiale, definita “epidemie”. Nel 1948, Benson e Perlman associarono il sovradosaggio di epinefrina spray per via inalatoria a cardiotossicità e morte. Questa è stata seguita dalla valutazione del primo beta-agonista, l'isoprenalina. Osservazioni relative al sovradosaggio e allo sviluppo di uno stato refrattario in pazienti con asma e morte associati all'aumento dell'uso di questo farmaco. All'inizio degli anni '60 fu descritta la più grande “epidemia” di morti per asma, con una prevalenza osservata prevalentemente in Galles, Inghilterra, Nuova Zelanda e Australia. L'aumento della mortalità da 1 a 3 ogni 100.000 abitanti durante questo periodo è stato associato alla comparsa sul mercato di una nuova forma di isoprenalina. Van Meter nel 1969 notò che la gravità degli attacchi asmatici diminuisce con una diminuzione della dose di isoprenalina prescritta e l'uso di un beta-agonista non selettivo più attivo, l'orciprenalina. La relazione rivelata con la successiva rimozione dal mercato farmaceutico di questo prodotto in un periodo di tempo relativamente breve ha portato ad una diminuzione della mortalità al livello precedente. La seconda "epidemia" di morti per asma è stata notata in Nuova Zelanda alla fine degli anni '70 e all'inizio degli anni '80. Dopo diversi studi analitici, questa epidemia è stata associata all'introduzione del fenoterolo beta-agonista relativamente non selettivo. Un'elevata percentuale di consumo di droga è stata rilevata tra i pazienti critici che ovviamente non erano controllati da altri farmaci..

Nel 1990 è stato pubblicato uno studio di W.O.Spitzer, che ha analizzato le prescrizioni in 12301 pazienti asmatici. È stato identificato un alto rischio di morte associato a fenoterolo, salbutamolo, beta-agonisti orali e teofillina. Il rischio di morte era significativamente più alto nei casi in cui la durata dell'uso di salbutamolo superava 1 mese. L'aumento della mortalità può essere associato a diversi meccanismi, tra cui aritmie cardiache, che mascherano l'effetto dei beta-agonisti sul progressivo processo infiammatorio, un effetto negativo sull'infiammazione delle vie aeree. L'asma fatale è stata descritta in pazienti che abusano dell'uso di beta-agonisti [Sears M.R. et al., 1990]. L'opinione degli specialisti sull'effetto negativo di alcuni beta-agonisti a dosi normali o superiori non è condivisa da altri autori. L'analisi degli stessi dati e revisioni porta questi autori a conclusioni molto diverse e meno allarmanti. In molti casi, si ritiene che la gravità della malattia sia un fattore che precede l'aumento della frequenza e della dose dei beta-agonisti [Me. Fadden E. R. 1995; Nelson H.S., 1995; Devoy M.A.V. et al., 1995]. Nella maggior parte dei casi, a questi pazienti non è stata prescritta una terapia antinfiammatoria. Tuttavia, vi è un consenso generale sul fatto che aumentare l'uso di beta-agonisti al di sopra delle dosi raccomandate standard possa avere ulteriori effetti negativi e contribuire a un risultato sfavorevole..

Efedrina. Le prime menzioni dell'uso di farmaci ad azione simpaticomimetica (derivati ​​dell'efedra) si trovano diversi millenni prima della nuova era. L'efedrina è il primo beta agonista per uso terapeutico. Sintetizzata nel 1923, l'efedrina è stata utilizzata per molti anni. L'effetto broncodilatatore dell'efedrina è indiretto, principalmente attraverso la noradrenalina, rilasciata dalle terminazioni dei nervi adrenergici [Weiner N., 1980]. Inizialmente, l'efedrina è stata combinata con basse dosi di teofillina e fenobarbital per ridurre gli effetti collaterali dell'efedrina sul sistema nervoso centrale. L'efedrina ha un debole effetto broncodilatatore e richiede dosi molto più elevate (2,5-10 volte) rispetto ai nuovi simpaticomimetici orali ad azione diretta. Ma a dosi elevate si osservano effetti collaterali, come agitazione, insonnia, tremori agli arti, ipertensione, ritenzione urinaria. A questo proposito, attualmente, l'efedrina non è praticamente utilizzata nei bambini..

Adrenalina. L'adrenalina (epinefrina) allevia le manifestazioni di reazioni allergiche immediate (shock anafilattico, angioedema, ecc.). Il farmaco colpisce i recettori alfa, beta-1 e beta-2. L'adrenalina è il primo beta agonista sintetico. Questo farmaco è attualmente utilizzato principalmente per il trattamento dell'anafilassi. La migliore via di somministrazione è intramuscolare (l'azione inizia più velocemente della somministrazione sottocutanea). L'adrenalina inizia ad agire rapidamente, ma l'effetto è di breve durata. Gli effetti collaterali riguardano il sistema nervoso centrale e cardiovascolare. Per i bambini, l'adrenalina a una diluizione di 1: 1000 viene somministrata alla velocità di 0,01 ml / kg (1,0 mg / ml), di regola, non più di 0,3 ml di una soluzione allo 0,1%. In caso di necessità, la stessa dose può essere nuovamente somministrata ad intervalli di 20 minuti. Nei bambini sotto i 6 mesi. è sufficiente una dose di 0,05 ml, da 6 mesi a 6 anni - 0,12 ml, da 6 a 12 anni - 0,25 ml, oltre 12 anni - 0,5 ml. Si richiama l'attenzione sul fatto che l'adrenalina viene mostrata a un paziente con asma bronchiale se non può creare un picco di flusso durante l'espirazione [Baranov AA, 1999].

Isoproterenolo. L'isoproterenolo (isoprenalina) è stato il primo farmaco resistente alla catecol-o-metiltransferasi. Il farmaco è stato somministrato per inalazione, anche tramite nebulizzatore, sublinguale, parenterale. Quando somministrato per inalazione, il farmaco viene rapidamente metabolizzato per formare metossiisoprenalina, che in alcuni casi può causare broncospasmo. L'effetto massimo dell'isoprene-lin si verifica entro 1-3 minuti, tuttavia non dura più di 1-1,5 ore. La nebulizzazione di una soluzione al 5% in una volta era la terapia standard per le esacerbazioni dell'asma bronchiale [Fanta S.I. et al., 1986]. Tuttavia, la cardiotossicità dell'isoproterenolo, anche a basse dosi, ha reso questa terapia impopolare e quasi mai utilizzata nei bambini..

Terbutalina. La terbutalina è un agonista selettivo beta-2 a breve durata d'azione che viene utilizzato per via orale, parenterale e sotto forma di aerosol. Come altri beta-agonisti selettivi, la terbutalina è resistente alla catecol-o-metiltransferasi e alla monoamino ossidasi, il che consente di prescriverla in vari modi. Rispetto all'isoprenalina, la terbutalina è 2 volte più attiva sul tono dell'albero bronchiale e molto più debole sul battito cardiaco. L'effetto della terbutalina dopo 1-2 inalazioni (0,25 mg) persiste per 4-4,5 ore [Moler F.W. et at., 1988]. La terbutalina viene prescritta sotto forma di polvere utilizzando turbuhaler. La terbutalina solfato (Bricanil Turbuhaler) è un inalatore di polvere secca riutilizzabile. Contiene 0,5 mg in 1 inalazione. L'inalatore viene attivato dall'inalazione del paziente. I flussi turbolenti creati catturano la polvere del principio attivo durante l'inalazione, facilitando la sua penetrazione nei bronchi. Prescritto a bambini di età superiore a 3 anni, 0,5 mg (1 dose) secondo necessità.

Salbutamolo. Il salbutamolo è un beta-2-agonista a breve durata d'azione, utilizzato dal 1968 sotto forma di compresse, sotto forma di aerosol in soluzione, inalatore a dose misurata e polvere secca per inalazione. Il salbutamolo mostra un'attività prevalentemente beta-2-agonista. Quando somministrato per via orale, la broncodilatazione si sviluppa entro 15 minuti, con un picco da 2 a 4 ore e una durata fino a 5 ore.Dopo la somministrazione orale, dopo 30 minuti, il farmaco viene determinato nel plasma, raggiungendo un livello massimo dopo 2 ore. L'inalazione di 200 μg di salbutamolo provoca la broncodilatazione dopo 1 minuto, che dura 4-6 ore. Quando somministrato per inalazione, solo il 10-20% della dose somministrata raggiunge i bronchi distali e gli alveoli, mentre il farmaco non subisce metilazione con la partecipazione dell'enzima catecol-o-metiltransferasi, cioè non si trasforma in metaboliti con beta-bloccante attività. Parte della dose che rimane nel tratto respiratorio, si deposita anche nell'orofaringe e viene ingerita - viene assorbita, entra nella circolazione sistemica, metabolizzata nel fegato e quindi escreta nelle urine inalterata e sotto forma di solfato fenolico. Il grado di legame del salbutamolo nelle proteine ​​plasmatiche è del 10%.

Il salbutamolo viene applicato utilizzando un inalatore a dose misurata di 100 μg del farmaco per ciascuna inalazione (Ventolin, Salamol, Salbutamol). Nei bambini di età compresa tra 2 e 6 anni, una singola dose di 100-200 mcg, 6-12 anni - 200 mcg, oltre 12 anni - 200-400 mcg è prescritta non più di 3-4 volte al giorno. Per una migliore consegna alle vie respiratorie, il salbutamolo (Ventolin) viene utilizzato con un distanziatore (Bebihaler e Volumatic). Il salbutamolo può essere utilizzato attraverso un nebulizzatore, per il quale viene prodotto in appositi contenitori di plastica (Ventolin-nebulas) contenenti 2,5 mg del farmaco sotto forma di salbutamolo solfato in 2,5 ml di soluzione salina. La ventolina-nebulosa non è intesa per l'iniezione e viene utilizzata non diluita. La dose iniziale media di salbutamolo, inalata con un nebulizzatore, nei bambini di età superiore ai 18 mesi è di 2,5 mg, il minimo è di 1,25 mg. Se necessario, la dose può essere aumentata a 5 mg sotto controllo medico. L'inalazione può essere ripetuta 4 volte al giorno. I genitori di bambini che usano la nebulosa di Ventolin a casa dovrebbero essere avvertiti che è impossibile aumentare in modo indipendente la dose del farmaco, questo può essere deciso solo dal medico curante.

Il farmaco Ventolin Light Breathing è un aerosol per inalazione a dose misurata. È prodotto sotto forma di una custodia di plastica con un dispositivo per inalazione, contiene 100 mcg di salbutamolo in una dose. La particolarità del dispositivo è che non è necessario sincronizzare l'inalazione con la pressione della cartuccia. L'inalatore viene attivato dall'inalazione del paziente. Durante l'inalazione, la valvola si apre e una certa dose del farmaco entra nel tratto respiratorio.

Il salbutamolo è anche usato come polvere per inalazione (Ven-todisk, Salben) utilizzando un dispositivo speciale. Ventodisk contiene 200 mcg o 400 mcg di salbutamolo solfato in 1 dose. Salben in 1 dose contiene 200 mcg di salbutamolo. Il benzoato di sodio (9,8 mg), che ha proprietà antisettiche, mucolitiche e antimicotiche, viene utilizzato come polvere vettore in questa preparazione. Cyclohaler è utilizzato come dispositivo per inalazione.

Gli effetti collaterali del salbutamolo includono tachicardia, tremori alle estremità, mal di testa.

Fenoterolo. Il fenoterolo, un derivato del metaproterinolo, è un beta-2 agonista selettivo a breve durata d'azione. Il fenoterolo viene rapidamente assorbito dopo l'inalazione. Quando somministrato per inalazione, il farmaco entra nella circolazione sistemica, come altri farmaci aerosol, in due modi. Il primo - poco dipende dalla dose inalata ed è associato all'assorbimento del farmaco dalla mucosa delle vie respiratorie; l'altro dipende dalla quantità di farmaco ingerito, cioè è correlato alla dose inizialmente inalata. Il fenoterolo non viene metabolizzato dall'enzima catecol-o-metiltransferasi. Il legame alle proteine ​​plasmatiche è del 40-55%.

Il fenoterolo che utilizza un inalatore a dose misurata è prescritto per i bambini di età superiore a 6 anni. La preferenza è data a Berotek-100 contenente 100 mcg del farmaco in 1 dose inalatoria. L'uso del fenoterolo sotto forma di Berotek-100 può ridurre la frequenza degli effetti collaterali e ottenere una migliore tollerabilità del farmaco.

In studi comparativi randomizzati sull'efficacia e la tollerabilità di fenoterolo e salbutamolo, è stato dimostrato che il fenoterolo a una dose di 200 mcg ha un effetto broncodilatatore leggermente più pronunciato rispetto a fenoterolo e salbutamolo a una dose di 100 mcg. Allo stesso tempo, come accennato in precedenza, la tollerabilità del farmaco Berotek-200 (200 μg) è significativamente inferiore a Berotek-100 (100 μg) e salbutamolo alla dose di 100 μg [Wong C.S. et al., 1990]. Berotek N (fenoterol bromidrato) è prodotto in un inalatore aerosol a dose misurata - 100 mcg in una dose inalatoria sulla base di un gas di trasporto alternativo al freon idrofluoroalcano (HFA), adottato dall'International Pharmaceutical Aerosol Consortium (IPACT) come sicurezza farmacologica ottimale ed equivalente le proprietà del riempitivo per aerosol dosati. Durante il periodo di transizione agli aerosol di dosaggio privi di CFC sul mercato farmaceutico, possono essere presenti contemporaneamente forme di dosaggio contenenti Freon di Berotek: Berotek 100 e Berotek N alla dose di 100 μg in un'unica inalazione con un propellente alternativo. Utilizzato nei bambini di età superiore a 6 anni, 1-2 inalazioni fino a 3-4 volte al giorno.

Berotek - la soluzione per inalazione contiene 1,0 mg di fenoterolo bromidrato in 1 ml. Nei bambini di età compresa tra 6 e 12 anni vengono utilizzati 0,25-0,5 ml (5-10 gocce) della soluzione. Nei bambini di età inferiore a 6 anni, i dati sull'uso del farmaco sono limitati. Il trattamento viene effettuato solo sotto controllo medico, viene utilizzata una dose di 50 μg / kg. Per prima cosa si introduce nella camera del nebulizzatore una soluzione salina sterile nel volume richiesto (1,5-2,0 ml) e poi si aggiunge una dose di Beroteca corrispondente all'età. La soluzione rimanente dopo l'uso non viene utilizzata..

Gli effetti collaterali di Berotek non differiscono da altri simpaticomimetici. Il fenoterolo causa un effetto cardiovascolare inotropico e cronotropo paragonabile all'isoproterenolo e più pronunciato rispetto al salbutamolo e alla terbutalina in dosi equivalenti [Wong C.S. et al., 1990].

Il tono bronchiale è determinato principalmente dall'innervazione colinergica parasimpatica ed è significativamente migliorato nell'asma bronchiale, che causa iperreattività bronchiale e broncocostrizione riflessa. Il neurotrasmettitore acetilcolina, rilasciato nelle terminazioni nervose, agendo sui recettori colinergici, porta ad una contrazione della muscolatura liscia, migliora la secrezione delle ghiandole sottomucose e provoca broncocostrizione. Con un effetto broncodilatatore insufficiente dei beta-2-agonisti, la somministrazione aggiuntiva di ipratropio bromuro, che ha un effetto anticolinergico, porta ad un effetto sinergico. La composizione della preparazione combinata Berodual include fenoterolo bromidrato e ipratropio bromuro. Il farmaco viene utilizzato sotto forma di aerosol dosato (in 1 dose di 50 mcg di fenoterolo e 29 mcg di ipratropio bromuro), una soluzione per inalazione (1 ml - 20 gocce, contiene 500 mcg di fenoterolo e 250 mcg di ipratropio bromuro). L'aerosol dosato è prescritto per i bambini di età superiore a 3 anni, 1-2 dosi 3 volte al giorno. Il fenoterolo in combinazione con un farmaco anticolinergico è altamente efficace e ha una bassa incidenza di effetti collaterali. La soluzione Beredual viene utilizzata per l'inalazione attraverso un nebulizzatore nei bambini di età inferiore a 6 anni alla dose di 0,5 ml (10 gocce) fino a 3 volte al giorno, per i bambini di età superiore a 6 anni -0,5-1,0 (10-20 gocce) fino a 4 una volta al giorno. La dose raccomandata viene diluita nella camera del nebulizzatore con soluzione salina a 2,0-3,0 ml.

Alla fine degli anni '80 sono stati creati due beta-simpaticomimetici a rilascio prolungato, formoterolo e salmeterolo, la cui durata raggiunge le 12 ore, il che consente di ridurre la frequenza di somministrazione a 2 volte al giorno. La durata d'azione dei beta-2-agonisti può essere spiegata dalla lipofilia del farmaco [Arvidsson R. et al., 1989]. Il formoterolo, che è altamente lipofilo, penetra e viene trattenuto nella membrana plasmatica. Allo stesso tempo, una quantità significativa del farmaco, che può dissolversi in acqua, consente di ottenere un'interazione immediata con il recettore beta-2-adrenergico della cellula muscolare liscia, che determina la rapida insorgenza dell'effetto broncodilatatore durante l'assunzione di formoterolo, che è simile ai beta-2-agonisti a breve durata d'azione. L'effetto prolungato è determinato dal rilascio graduale di piccole porzioni di formoterolo dal plasmalemma.

A differenza degli adrenomimetici tradizionali, l'effetto dei farmaci a rilascio prolungato si verifica un po 'più tardi. A questo proposito, i farmaci non hanno lo scopo di alleviare attacchi di broncospasmo, ma possono essere raccomandati per una terapia continua più lunga al fine di prevenire attacchi di soffocamento ed esacerbazione della malattia. Tuttavia, le opinioni sull'opportunità di un uso a lungo termine di simpaticomimetici prolungati sono piuttosto contraddittorie. Sulla base dei dati di studi sull'azione dei beta-2-agonisti sul rilascio di mediatori da parte dei mastociti in vitro, salmeterolo e formoterolo sono stati attribuiti all'effetto antinfiammatorio [Lofdahl C.G. et al., 1991]. Questi farmaci hanno inibito il rilascio di mediatori infiammatori dal tessuto polmonare sensibilizzato, stimolato da macrofagi alveolari, ridotto l'attività degli eosinofili [Mita N. et al., 1983; Dahl R. et al., 1991].

Formoterolo. Il formoterolo è un beta-2 agonista altamente selettivo, a lunga durata d'azione e con un rapido inizio d'azione. Con la nomina di 12 μg del farmaco, la broncodilatazione massima si nota dopo 5 minuti e dura 12. Viene utilizzato sia per terapia di supporto che di emergenza [Arvidsson R. et al., 1989]. Il formoterolo fornisce una protezione significativa contro il broncospasmo causato dalla metacolina entro 12 ore e inibisce il broncospasmo causato dall'esercizio e dall'iperventilazione entro 4 ore dall'inalazione [McAlpine L.G. et al., 1990]. Come risultato di uno studio comparativo, è stato dimostrato che il formoterolo, entro 12 ore dalla somministrazione, mostra un effetto broncodilatatore non inferiore al salbutamolo al suo massimo effetto. 3-4 ore dopo la somministrazione, il formoterolo è significativamente più attivo del salbutamolo [Palmqvist M. et al., 1997]. Il farmaco viene assorbito in media del 60%, si lega alle proteine, viene ampiamente metabolizzato nel fegato con formazione di glucuronidi. Il formoterolo viene eliminato, principalmente sotto forma di metaboliti (fino al 94% della dose somministrata), la quantità di formoterolo immodificato non supera il 7-14%. Il cumulo del farmaco non è stato osservato [Arvidsson R. et al., 1989].

Il farmaco formoterolo (Oxisturbuhaler) è una polvere per inalazione. È usato nei bambini dai 12 anni di età. Ogni dose inalata contiene 4,5 mcg o 9 mcg di formoterolo fumarato. L'effetto si manifesta in 1-3 minuti e dura 12 ore. Dopo 4 minuti, è stato notato un aumento del FEV1 in tutti i pazienti. Oxis è usato per trattare e prevenire l'ostruzione reversibile delle vie aeree e in combinazione con farmaci anti-infiammatori [Palmqvist M. et al., 1997].

Foradil - aerosol dosato di formoterolo per inalazione, 1 dose contiene 12 μg di formoterolo fumarato. È prescritto per i bambini sopra i 5 anni a 12-24 mcg 2 volte al giorno.

Salmeterolo. Il salmeterolo (Serevent) è un beta-2-agonista selettivo con azione prolungata. L'effetto persiste per 12 ore. La struttura è simile al salbutamolo, con una lunga catena laterale lipofila che ancora il componente proprio in prossimità del beta-2-adrenorecettore, che prolunga l'azione del farmaco.

La lipofilia del salmeterolo è migliaia di volte superiore a quella del salbutamolo e di altri beta-agonisti. Di conseguenza, il farmaco penetra rapidamente nella membrana cellulare e quindi si sposta lentamente lungo gli strati fosfolipidici del recettore stesso. Si presume che la molecola di salmeterolo venga convertita in modo tale che la sua parte attiva si leghi alla stessa regione del recettore con cui è possibile l'interazione di salbutamolo e adrenalina e fornisce un meccanismo d'azione recettoriale. Un'altra parte della molecola di salmeterolo, una lunga catena flessibile, penetra in profondità nella regione idrofobica della membrana cellulare e ne determina le caratteristiche farmacologiche [Green S.A. etal., 1996]. Apparentemente, questo può spiegare le differenze tra salmeterolo e altri beta-agonisti. Il legame del salbutamolo al recettore è competitivo, quindi si dissocia rapidamente, mentre il salmeterolo è un agonista non competitivo. A questo proposito, il salbutamolo è un farmaco ad azione breve, mentre l'effetto del salmeterolo si mantiene a lungo [Johnson M., 1990, Schlosser N.J.J. etal., 1998].

È grazie al meccanismo d'azione unico del salmeterolo che si ottiene il prolungamento dell'effetto del farmaco. Il salmeterolo agisce localmente nei polmoni. Nonostante l'applicazione del metodo altamente sensibile sviluppato di recente [Jones A.E. et al., 1997], il salmeterolo nel plasma può essere rilevato solo entro 20-30 minuti dall'inalazione e pertanto non è possibile caratterizzare completamente il suo profilo farmacologico. Con l'uso prolungato, più di 12 mesi, di salmeterolo in pazienti con ostruzione delle vie aeree, non sono stati osservati effetti avversi [Schlosser N.J.J. etal., 1998].

Il salmeterolo nei pazienti con asma bronchiale riduce l'ipersensibilità all'istamina e alla metacolina. Va notato che il salmeterolo, come il formoterolo, riduce le reazioni allergiche precoci e tardive. Tuttavia, un'analisi della composizione cellulare delle secrezioni sanguigne e bronchiali ha mostrato che il grado di attività funzionale delle cellule che determinano lo sviluppo dei processi infiammatori non diminuisce durante la terapia con simpaticomimetici. È stato dimostrato che il salmeterolo in sistemi sensibili all'azione dei corticosteroidi, come la sintesi delle citochine da parte dei fibroblasti [Roth M. et al., 1996] o l'apoptosi degli eosinofili [Anenden V. et al., 1998] aumenta l'effetto dello steroide.

Il salmeterolo (Serevent) è prescritto per i bambini di età superiore a 4 anni a 25-50 mcg 2 volte al giorno, per questo è possibile utilizzare un distanziatore volumatico. Molto spesso, il salmeterolo viene prescritto alla dose di 50 mcg 2 volte al giorno, che è ottimale per i pazienti con asma bronchiale lieve e moderato. Nel caso di un decorso più grave della malattia, il farmaco viene utilizzato in combinazione con corticosteroidi inalatori e orali, sodio cromoglicato, nedocromile e teofillina [Chuchalin A.G. et al., 1998]. Il salmeterolo alla dose di 50 mcg fornisce un effetto significativamente maggiore rispetto al salbutamolo alla dose di 200 mcg 4 volte al giorno [Devoy M.A. etal, 1995]. L'esacerbazione dell'asma bronchiale durante il trattamento con salmeterolo è stata osservata molto meno frequentemente rispetto all'uso di salbutamolo. Nei bambini, l'uso della terapia di associazione con corticosteroidi inalatori (fluticasone propionato) e beta-2-agonisti prolungati può aumentare l'efficacia della terapia senza aumentare la dose di corticosteroidi inalatori [Geppe I.A. et al., 1999].

La frequenza degli effetti collaterali (mal di testa, crampi muscolari, tremori, palpitazioni) non differisce da altri simpaticomimetici ed è dell'1,5-3% con una dose di 50 μg e fino al 7-8% con una dose di 100 μg.

Spiropent (clenbuterolo) - ha un effetto broncodilatatore prolungato per 12 ore mediante stimolazione selettiva dei recettori beta-2. La compressa contiene 0,02 mg di clenbuterolo cloridrato. Assegna a bambini di età superiore a 12 anni, 1 compressa 2 volte al giorno. Lo sciroppo di Spiropenta (5 ml di sciroppo contiene 0,005 mg di clenbuterolo cloridrato) è prescritto per i bambini di età inferiore a 2 anni - 5 ml 2 volte al giorno, 2-4 anni - 5 ml 3 volte al giorno, 4-6 anni - 10 ml 2 volte al giorno, 6 -12 anni - 15 ml 2 volte al giorno.

La moderna farmacologia tiene conto delle direzioni della terapia dell'asma bronchiale e utilizza le proprietà dei beta-2-agonisti durante la creazione di farmaci combinati.

Viene utilizzata una combinazione di cromoni con beta-2-agonisti a breve durata d'azione (Ditek, Intal-plus) e una combinazione di corticosteroidi inalatori e beta-agonisti ad azione prolungata (Seretide).

Ditek. Ditek è un aerosol dosato contenente due componenti attivi con caratteristiche diverse: fenoterolo beta-2-agonista selettivo (0,05 mg) e cromoglicato di sodio (1,0 mg).

L'azione di un simpaticomimetico, dovuta al legame ai recettori beta-2-adrenergici dei muscoli bronchiali, porta ad un potente effetto broncodilatatore, il sodio cromoglicato ha un effetto stabilizzante sui mastociti. Il farmaco inibisce il rilascio di istamina, fattori chemiotattici e altri composti, bloccando così il tipo immediato di reazione allergica. Questo, a sua volta, impedisce l '"inizio" della fase tardiva delle reazioni allergiche. Negli studi clinici, il vantaggio di Ditek è stato dimostrato rispetto a entrambi i componenti presi separatamente [Gehrke I. eta. 1986]. Ditek non è inferiore in termini di efficienza a Intal come mezzo di terapia "di base" o antiallergica.

Ditek ha un effetto profilattico e può essere utilizzato come mezzo di terapia di base a causa di una combinazione di azione profilattica e terapeutica e come farmaco sintomatico per un attacco lieve. Si applica in 2 dosi 4 volte al giorno. Per prevenire il broncospasmo, 2 dosi del farmaco vengono inalate prima del contatto con un allergene o un'attività fisica.

Seretide è un farmaco per inalazione per il trattamento regolare. Seretide contiene fluticasone propionato e salmetorolo, ha effetti antinfiammatori e broncodilatatori. Disponibile come polvere in un multidisco e come inalatore a dose misurata di idrofluoroalcano. Ogni dose di un multidisco contiene 50 mcg di salmeterolo xinafoato in combinazione con 100 o 250 mcg di fluticasone propionato (rispettivamente Seretide 50/100 o Seretide 50/250).

L'efficacia e la sicurezza di seretide sono state dimostrate in studi randomizzati controllati su più di 4200 bambini e adulti con asma bronchiale di varia gravità. È stato dimostrato che la seretide è più efficace della monoterapia con ciascuno dei componenti ed è altrettanto efficace di entrambi i farmaci utilizzati contemporaneamente, ma in diversi inalatori. È stato dimostrato che i corticosteroidi sistemici aumentano l'efficacia dei beta-agonisti a breve durata d'azione quando compaiono i primi segni di tolleranza, che possono essere direttamente correlati all'azione dei corticosteroidi sui recettori beta-adrenergici. D'altra parte, si presume che alte dosi di beta-agonisti possano ridurre l'efficacia dei corticosteroidi inalatori [Woolcock A.J. et al., 1996].

I dati sull'interazione dei due componenti del farmaco sono determinati dalle differenze nei meccanismi di azione. La catena laterale della molecola di salmeterolo interagisce con la parte esterna dei recettori beta-2 di membrana, provocando un prolungato effetto broncodilatatore [Green S.A. et al., 1996]. Il fluticasone propionato si lega al recettore intracellulare dei glucocorticoidi e forma un complesso recettore-steroide attivo. Questo complesso sotto forma di dimero migra nel nucleo cellulare e si lega a specifiche sequenze di DNA. Ciò porta alla trascrizione di vari geni responsabili della sintesi di mediatori antinfiammatori e, infine, ad un effetto antinfiammatorio. È stato dimostrato che beta-agonisti e corticosteroidi a lunga durata d'azione interagiscono a livello molecolare. I corticosteroidi aumentano la trascrizione dei recettori beta-2-adrenergici nel polmone umano [MakJ.C. et al., 1995] e aumentare la sintesi dei recettori beta-2 nella mucosa delle vie respiratorie [Baraniuk J.N. et al., 1997]. Ci sono alcune prove che i corticosteroidi riducono la desensibilizzazione e la tolleranza ai recettori beta-2 [Chung K-F. et al., 1998] e beta-2-agonisti prolungati, incluso il salmeterolo, stimolano (attraverso il meccanismo di fosforilazione) un recettore steroideo inattivo. Di conseguenza, quest'ultimo diventa più sensibile all'attivazione dipendente dagli steroidi. Seretide viene prescritto a bambini di età superiore ai 4 anni con vari gradi di gravità dell'asma bronchiale pur mantenendo i sintomi della malattia, durante la terapia con corticosteroidi per via inalatoria, nonché ai pazienti che, con l'uso regolare di broncodilatatori e cromoni, necessitano di corticosteroidi per via inalatoria. L'uso del farmaco di combinazione ha portato a un miglioramento significativo della funzione polmonare, ha fornito un controllo affidabile dei sintomi dell'asma, rispetto al raddoppio della dose di corticosteroide inalatorio [WoolcockA.J. etal.1996; Kelsen S.G. etal., 1999]. Lo studio della funzione delle ghiandole surrenali durante il trattamento con seretid non ha indicato alcun effetto sul sistema ipotalamo-ipofisi-ghiandola surrenale [Aubier M. et al., 1999]. Il farmaco ha dimostrato di essere ben tollerato nei bambini. Tra gli effetti collaterali nei bambini trattati con seretide, c'erano irritazione della mucosa faringea (6%), cefalea (6%) e candidosi (4%) [Sharma R.K. etal., 1996].

Vie di somministrazione. I beta-2 agonisti possono essere somministrati per via orale, per inalazione o per via parenterale. L'inalazione nei bambini da un inalatore aerosol dosato con un distanziatore o attraverso un nebulizzatore fornisce un effetto terapeutico ottimale. La somministrazione di beta-2-agonisti mediante un distanziatore consente l'erogazione di dosi ripetute, in totale equivalenti a quelle che utilizzano un nebulizzatore [Colacone K.F. et al., 1993; Bowton D.L. et al., 1992]. A causa dell'effetto negativo dei clorofluorocarburi sullo strato di ozono e in conformità con il Protocollo di Montreal (1986), il freon negli inalatori aerosol dosati viene sostituito da propellenti che non danneggiano lo strato di ozono. Altri mezzi di somministrazione sono in fase di sviluppo e miglioramento: inalatori a dosaggio dosato a secco, nebulizzatori, inalatori "respirazione leggera". Nel 1997, la Russia ha adottato il Programma nazionale “Bronchial Asthma in Children. Strategia di trattamento e prevenzione ”. Il programma ha lo scopo di migliorare la diagnosi e il trattamento dei bambini con asma bronchiale. Un posto importante è occupato dalla terapia delle esacerbazioni nei bambini con asma bronchiale, che viene spesso eseguita dai medici dell'ambulanza. Nella pratica moderna, l'aerosolterapia è ampiamente utilizzata, che è associata alla possibilità di una rapida somministrazione di farmaci per le vie respiratorie, elevata attività locale e una diminuzione degli effetti sistemici collaterali. Il suo utilizzo può essere difficile a causa della gravità della condizione o delle caratteristiche dell'età. A questo proposito, negli ultimi anni, la terapia con nebulizzatore è diventata sempre più diffusa nel trattamento delle esacerbazioni dell'asma bronchiale..

La terapia del nebulizzatore viene eseguita utilizzando uno speciale dispositivo nebulizzatore, costituito da un nebulizzatore stesso e da un compressore, che crea un flusso di 4-6 l / min per spruzzare particelle di farmaco con una dimensione di 2-5 micron.

La terapia con nebulizzatore non richiede il coordinamento dell'inalazione con la respirazione e consente la creazione di alte concentrazioni del farmaco nei polmoni. L'obiettivo della terapia con nebulizzatore è fornire una dose terapeutica di un farmaco aerosol e ottenere una risposta farmacodinamica in un breve periodo di tempo..

Il volume totale del farmaco spruzzato attraverso il nebulizzatore è di 2-3 ml, quindi, inizialmente nel nebulizzatore viene versata una soluzione salina 1-1,5 ml, quindi viene aggiunta la dose necessaria di broncospasmolitico.

Si preferisce l'inalazione attraverso la bocca, mentre il bambino respira attraverso il boccaglio, ma nei bambini dei primi anni di vita è possibile utilizzare una maschera aderente appositamente selezionata. Durata dell'inalazione 5-10 minuti, fino alla completa cessazione della nebulizzazione del farmaco.

Nel trattamento dei bambini, la terapia con nebulizzatore occupa un posto speciale grazie alla sua facilità di somministrazione, alta efficienza e possibilità di utilizzarla fin dai primi mesi di vita. La terapia con nebulizzatore viene utilizzata per qualsiasi gravità dell'attacco. Allo stesso tempo, va ricordato che quando si cura un bambino malato, devono essere prese in considerazione sia le peculiarità del decorso della malattia che precede l'esacerbazione, sia l'esacerbazione stessa.

Effetti sistemici dei beta-2 agonisti. Gli effetti sistemici dei beta-2-agonisti sono dose-dipendenti e possono accompagnare un miglioramento della pervietà bronchiale dopo l'inalazione del farmaco. L'assorbimento sistemico si osserva attraverso il letto vascolare polmonare, i componenti lipofili vengono assorbiti più rapidamente dal tratto gastrointestinale.

Ipopotassiemia. Generalmente, l'ipopotassiemia si osserva con la somministrazione sistemica di beta-agonisti, ma può anche essere con l'inalazione di dosi elevate [Crane J. et al., 1989; Neville A. et al., 1977]. L'ipopotassiemia è il risultato del trasferimento intracellulare del potassio nel muscolo scheletrico, come risultato della stimolazione beta-agonista della membrana sodio / potassio-ATPasi. Sono disponibili dati sul movimento intracellulare degli ioni di potassio attraverso la stimolazione dei recettori beta-2 pancreatici, che porta ad un aumento della concentrazione di insulina [Smith S.R., Kendal M.J., 1984]. La concentrazione extracellulare di ioni di potassio è la causa più importante della stabilità miocardica. Pertanto, quando vengono prescritte alte dosi di beta-2-agonisti, aritmia cardiaca, prolungamento dell'intervallo QT all'ECG [Higgins R.M. et al., 1987]. L'effetto ipokaliemico dei beta-2-agonisti può essere potenziato dalla somministrazione simultanea di corticosteroidi, diuretici, teofillina.

Ipossia La nomina di bronchospasmolytics può aumentare l'ipossia [Harris L., 1972]. Una diminuzione della PaO2 si osserva entro 5 minuti dalla nomina di un broncodilatatore. Sebbene l'ipossia sia transitoria e moderata, nell'asma grave, la sua intensificazione può aumentare i cambiamenti nel miocardio..

Disturbi metabolici. Quando vengono prescritti beta-2-agonisti, si verifica una diminuzione del magnesio, del calcio e del fosforo sierici, che è probabilmente associata ad un aumento del livello di circolazione dell'insulina [Phillips P.J., 1980].

Tossicità miocardica. I beta-agonisti aumentano la forza di contrazione del muscolo cardiaco (effetto inotropo) e la frequenza di contrazione (effetto cronotropo) attraverso l'azione sui beta-recettori. In questo caso, c'è un aumento della gittata cardiaca e del consumo di ossigeno da parte del miocardio. Questo effetto può essere ridotto al minimo mediante l'uso di beta-2 agonisti selettivi. Con l'abuso di beta-2-agonisti, si possono osservare effetti emodinamici significativi, come un aumento della gittata cardiaca, volume sistolico [Phillips P.J., 1980]. Il trattamento con corticosteroidi previene tali disturbi [Chung KE, 1998].

Effetti sul sistema nervoso centrale. I beta-agonisti selettivi non inducono una stimolazione significativa del sistema nervoso centrale poiché non attraversano la barriera ematoencefalica.

Muscolatura scheletrica. Il tremore degli arti è un fenomeno dose-dipendente della somministrazione sistemica di beta-2-agonisti.

Broncospasmo paradosso. Il broncospasmo paradosso è stato osservato dopo l'uso di beta-agonisti in pazienti selezionati che abusano di inalatori con dosaggio di aerosol [Lonky S.A. et al., 1980]. Il broncospasmo riflesso può essere dovuto all'effetto irritante di un dispositivo aerosol o alla tachifilassi beta-adrenergica.

La tattica di utilizzare agonisti beta-2-adrenergici. I beta-2-agonisti sono la prima linea di terapia per il broncospasmo nell'asma lieve, moderato e persino grave, spesso fornendo reversibilità del broncospasmo. I beta-agonisti per via inalatoria a breve durata d'azione sono farmaci ottimali per alleviare gli attacchi d'asma e prevenire le esacerbazioni dell'asma bronchiale e del broncospasmo indotto dall'esercizio. Nel caso in cui il paziente riceva una terapia pianificata e allo stesso tempo sia necessaria una prescrizione aggiuntiva di simpaticomimetici inalatori, molto spesso la domanda riguarda l'inadeguatezza della terapia. L'uso di simpaticomimetici inalatori dovrebbe essere ridotto al minimo e dovrebbero essere prescritti secondo necessità come "ambulanza", poiché il decorso dell'asma bronchiale controllato da farmaci, di regola, non richiede il loro uso frequente. Si ritiene che l'uso regolare di beta-agonisti a breve durata d'azione sia insufficiente per fornire un controllo adeguato dei sintomi dell'asma, della variabilità della velocità di picco del flusso espiratorio e dell'iperreattività bronchiale [Sears M.R. et al., 1990].

La terapia si basa su farmaci antinfiammatori con somministrazione occasionale di beta-agonisti "a richiesta". L'efficacia dei beta-2 agonisti spesso fornisce ai pazienti un falso senso di miglioramento, portando all'interruzione della terapia antinfiammatoria. La cautela nel prescrivere beta-agonisti su base regolare è determinata dall'assunzione dello sviluppo di tachifilassi ai broncodilatatori o da una diminuzione della capacità dei beta-2-agonisti di indurre protezione contro il broncospasmo causato da altri stimoli [Barnes P.J., 1993]. Con l'uso ripetuto di beta-agonisti, un peggioramento del decorso della malattia e un aumento dell'iperreattività bronchiale [Vathenen A.S. et al., 1988]. Qual è la ragione dei cambiamenti nella riduzione dell'effetto broncodilatatore, la durata dell'azione non è chiara. Il trattamento regolare di pazienti con asma bronchiale lieve con beta-agonisti è combinato con un aumento della variabilità del flusso espiratorio di picco, una diminuzione del volume espiratorio forzato, un aumento della reattività bronchiale all'istamina rispetto al periodo precedente al trattamento [Wahedna I., 1993]. Tali cambiamenti si osservano quando si utilizzano terbutalina, fenoterolo e salbutamolo, nonché, presumibilmente, farmaci dell'intera classe dei beta-agonisti [Vathenen A.S. et al., 1988; Sears M.R. et al., 1990]. Il meccanismo di questi cambiamenti non è chiaro. Desensibilizzazione dei beta-recettori con una diminuzione del rilassamento della muscolatura liscia e un aumento del rilascio di mediatori, una diminuzione del numero e dello stato funzionale dei beta-recettori [Vathenen A.S. et al., 1988], ma altri autori ritengono che ciò non sia associato a desensibilizzazione, ma a un aumento dell'esposizione agli allergeni dopo broncodilatazione e un conseguente aumento dell'iperreattività bronchiale [Barnes P.J., 1993].

Nella letteratura degli ultimi anni sono stati discussi attivamente la possibilità di un uso costante e regolare dei beta-2-agonisti ei vantaggi di tale prescrizione rispetto al loro uso episodico. Allo stato attuale, è difficile dire quanto sia vero questo punto di vista. Non è ancora possibile rispondere a questa domanda senza ulteriori studi multicentrici. In accordo con GINA e il Programma Nazionale “Bronchial Asthma in Children. Strategia di trattamento e prevenzione "dal punto di vista di un approccio graduale al trattamento anche con asma bronchiale lieve nei bambini, se è richiesta la somministrazione frequente (più di 3 volte a settimana) di beta-2-agonisti, si raccomanda la correzione della terapia antinfiammatoria.

L'assistenza primaria in fase ambulatoriale include, in caso di esacerbazione da lieve a moderata-grave dell'inalazione di beta-2-agonisti a breve durata d'azione, se possibile - attraverso un distanziatore di grande volume (con una maschera facciale nei bambini piccoli) fino a 10 inalazioni (1 respiro ogni 1530 s), o attraverso nebulizzatore. Per gli attacchi gravi, è preferibile la terapia con nebulizzatore. I beta-2-agonisti vengono utilizzati periodicamente a intervalli di 20-30 minuti per un'ora, quindi ogni 4 ore secondo necessità. L'effetto broncospasmolitico può essere potenziato con l'aggiunta di ipratropio bromuro.

Attualmente, con lo sviluppo di beta-agonisti prolungati, si consiglia di combinare questi farmaci con la terapia antinfiammatoria..

Sebbene i meccanismi dell'iperreattività bronchiale nell'asma bronchiale siano ancora allo studio, la causa principale è la presenza di infiammazione nelle vie aeree. A questo proposito, la terapia antinfiammatoria per l'asma lieve e moderatamente grave comprende cromoglicato e sodio sotto-cromil, e per l'asma bronchiale moderatamente grave e grave, i corticosteroidi per inalazione. La terapia antinfiammatoria di base riduce il processo infiammatorio ei broncospasmolitici facilitano le reazioni broncospastiche.

Quando si prescrivono simpaticomimetici inalatori, è necessario prestare molta attenzione alla tecnica di inalazione. Prima dell'introduzione del farmaco, il paziente deve fare un'espirazione profonda. L'inalazione deve essere eseguita lentamente 1-2 secondi prima di premere la valvola dell'inalatore in modo che cada al momento della massima velocità di inspirazione. Dopo l'inalazione del farmaco, è necessario trattenere il respiro per 5-10 secondi.

Il problema della sincronizzazione dell'ispirazione con il momento della somministrazione del farmaco si è rivelato uno dei più importanti. Alcuni bambini malati non sono in grado di padroneggiare ed eseguire correttamente la manovra di respirazione. A tali pazienti si consiglia di utilizzare dispositivi speciali come distanziatori, singoli inalatori ad ultrasuoni (nebulizzatori) o passare all'inalazione di farmaci in polvere utilizzando spinhaler, dischaler e turbohaler..

Pertanto, quanto sopra ci consente di concludere che i beta-2-agonisti sono uno dei principali agenti nel trattamento dell'asma bronchiale e sono usati per alleviare gli attacchi di broncospasmo (forme di inalazione a breve durata d'azione), e come agente profilattico per prevenire attacchi di asma notturno e esacerbazione di malattie (farmaci a rilascio prolungato).

Antagonisti dei recettori colinergici. Gli antagonisti colinergici sono ora ampiamente utilizzati nel trattamento della malattia ostruttiva delle vie aeree. L'innervazione vegetativa delle vie aeree è normalmente fornita principalmente dal sistema nervoso parasimpatico attraverso le fibre del nervo vagale. Nei polmoni, i rami del nervo vagale sono ampiamente rappresentati nei gangli peribronchiali, il più delle volte situati vicino ai grandi bronchi. L'innervazione delle ghiandole mucose, delle cellule muscolari lisce, delle cellule arteriose polmonari e dell'epitelio ciliare viene effettuata attraverso fibre postgangliari, che forniscono acetilcolina e sono in grado di attivare i recettori muscarinici nei polmoni [Richardson J.B., 1982].

L'attivazione di questi recettori si traduce in una maggiore produzione di muco, spasmi muscolari lisci e aumento del battito ciliare. Il tono colinergico è il fattore di controllo predominante nella normale fisiologia polmonare.

Un piccolo numero di fibre nervose efferenti rappresenta il sistema nervoso non adrenergico non colinergico (rami purinergici). I mediatori di questo sistema nervoso includono il peptide intestinale vasoattivo, il peptide istidina, la metionina, che sono presenti insieme all'acetilcolina alle terminazioni nervose. I mediatori rilasciati dopo la stimolazione delle terminazioni purinegiche contrastano lo spasmo della muscolatura liscia esercitando un effetto broncodilatatore opposto all'effetto dell'acetilcolina rilasciata dalle terminazioni nervose parasimpatiche.

I nervi colinergici sono il principale meccanismo nervoso broncocostrittore negli animali e nell'uomo. I nervi colinergici salgono nel tronco encefalico e discendono come nervo vagale, passando nei gangli situati nella parete delle vie aeree. Da questi gangli, brevi fibre postgangliari si avvicinano ai muscoli lisci e alle ghiandole sottomucose. Quando il nervo vagale viene stimolato, viene rilasciata acetilcolina, che attiva i recettori muscarinici nella muscolatura liscia e nelle ghiandole sottomucose, con conseguente broncocostrizione e aumento della produzione di muco. I recettori muscarinici regolano la secrezione di muco, sia dalle ghiandole sottomucose che dalle cellule mucose epiteliali delle vie respiratorie [Widdicombe J.G., 1979].

I recettori irritanti e le fibre C non mielinizzate sono localizzati nelle vie aeree. Gli stessi recettori si trovano nell'esofago, nel tratto respiratorio superiore. L'irritazione riflessa dovuta agli effetti dell'inalazione, inclusa l'aria fredda, l'istamina e altri irritanti, può includere un riflesso assonale. Attraverso le vie afferenti, l'impulso entra nel tronco encefalico e poi ritorna lungo le vie efferenti vagali alle vie aeree. Il potenziale per il riflesso vagale può essere significativamente ridotto con farmaci anticolinergici. I farmaci anticolinergici inibiscono l'attività dell'acetilcolina sui recettori muscarinici e quindi limitano l'attività colinergica responsabile del tono broncomotore. Tuttavia, i farmaci anticolinergici causano solo una reversibilità parziale dell'ostruzione nella maggior parte delle malattie polmonari, poiché non solo le vie colinergiche sono responsabili dell'insorgenza della broncocostrizione. Nel caso del broncospasmo causato da esercizio fisico, iperventilazione, aria fredda, questi farmaci sono meno efficaci dei beta-2-agonisti [Gross N.J., 1993; Widdicombe J.G., 1979].

Sottotipi di recettori muscarinici nelle vie aeree. Sulla base di studi farmacologici e l'uso di specifiche sonde di DNA, vengono riconosciuti cinque sottotipi di recettori muscarinici, ma la loro esatta posizione nelle vie aeree e il ruolo nella terapia non sono determinati con precisione [Shefer A.L., Arm J.P., 1997].

I sottotipi di recettori muscarinici nelle vie aeree svolgono diverse funzioni (Tabella 14-1). Il recettore M1 è localizzato nella parete alveolare, promuove la neurotrasmissione attraverso i gangli parasimpatici e migliora i riflessi colinergici. I recettori M2 agiscono come autorecettori sui nervi colinergici postgangliari e inibiscono il rilascio di acetilcolina. Sono stati ottenuti alcuni dati che questi processi possono essere interrotti nell'asma bronchiale (come conseguenza dell'infiammazione delle vie aeree) e possono aumentare i riflessi colinergici [GrossN.J., 1993; Widdicombe J.G., 1979]. I recettori M2 inducono una risposta spastica della muscolatura liscia delle vie aeree attraverso l'idrolisi del fosfoinositide e sono i recettori predominanti per le ghiandole sottomucose e l'endotelio vascolare nelle vie aeree. I recettori M4 e M5 non vengono rilevati nelle vie aeree, ma nei polmoni di coniglio i recettori M4 sono secreti nella parete alveolare e sulla muscolatura liscia. Gli anticolinergici che bloccano selettivamente i recettori M3 e M1 possono essere utilizzati con successo come antagonisti non selettivi dell'ostruzione delle vie aeree.

Tabella 14-1

Localizzazione e funzione dei sottotipi di recettori muscarinici nelle vie aeree [Shefer A.L., Arm J.P., 1997]

Tipo di recettoreLocalizzazioneFunzione
M1Gangli parasimpaticiNeurotrasmissione
Ghiandole sottomucoseAumento della secrezione?
Parete alveolare
M2Nervi colinergici postgangliariInibizione del rilascio di acetilcolina
Muscoli lisci delle vie aereeAntagonismo della broncodilatazione
Nervi simpaticiInibizione della secrezione di norepinefrina
M3Muscoli lisci delle vie aereeSpasmo
Ghiandole sottomucoseAumento della secrezione di muco
Cellule epitelialiAumento del battito delle ciglia?
Cellule mucose?Aumento della secrezione
Cellule endotelialiVasodilatazione mediante rilascio di ossido nitrico
М4Parete alveolare
Muscoli lisci nei conigli
Nervi colinergici postgangliari?Inibizione del rilascio di acetilcolina
M5Non ancora identificato nei polmoni

I meccanismi neurali colinergici possono svolgere un ruolo nel restringimento delle vie aeree nell'asma bronchiale e nella malattia polmonare ostruttiva cronica. Il riflesso broncocostrittore colinergico può essere innescato nell'asma bronchiale da mediatori infiammatori come la bradichinina, che attiva le terminazioni nervose sensoriali nelle vie aeree. A causa del fatto che i farmaci anticolinergici sono efficaci nel trattamento delle esacerbazioni nell'asma bronchiale, si presume che i meccanismi colinergici siano coinvolti nello sviluppo delle esacerbazioni della malattia.

Studi sperimentali hanno dimostrato che il virus dell'influenza e la principale proteina degli eosinofili possono inibire il recettore M2 piuttosto che il recettore MZ. Ciò potrebbe spiegare il ruolo maggiore del riflesso colinergico nello sviluppo della broncocostrizione durante l'esacerbazione dell'asma a causa dell'infezione da un virus o dell'esposizione a un allergene. L'infezione virale interrompe le funzioni della ricezione M2-colinergica non solo in connessione con lo sviluppo di alterazioni infiammatorie, ma anche attraverso l'effetto diretto dei prodotti di riproduzione virale sullo stato dell'apparato recettore delle cellule epiteliali [Shefer A.L., Arm J.P., 1997].

Terapia anticolinergica. La funzione principale delle fibre colinergiche è quella di aumentare il tono broncomotore, aumentare la secrezione delle secrezioni dalle ghiandole sottomucose e aumentare l'attività ciliare delle cellule epiteliali. Poiché la maggior parte dei recettori muscarinici e dell'innervazione colinergica sono concentrati nelle vie aeree centrali, l'azione dei farmaci anticolinergici è principalmente finalizzata alla riduzione del broncospasmo delle vie aeree centrali [Gross N.J., 1993]. L'attivazione colinergica ha un effetto significativo sulla formazione della sindrome bronco-ostruttiva, che è associata non solo alle influenze vagali sul tono broncomotore, ma anche alla partecipazione di questo sistema alla regolazione della respirazione. Viene anche considerata la partecipazione di questo sistema alla formazione dell'iperreattività bronchiale..

Gli anticolinergici vanno dagli alcaloidi vegetali, compresa l'atropina, agli antagonisti dei recettori muscarinici non selettivi. I farmaci a base di atropina hanno una serie di gravi effetti collaterali da parte di vari organi e sistemi, penetrano facilmente nella barriera emato-encefalica, il che ne limita l'uso nei bambini.

Ipratropio bromuro. I progressi nella terapia anticolinergica sono associati alla comparsa di ipratropio bromuro (Atrovent), che ha un basso assorbimento dalla superficie della mucosa. A questo proposito, con l'uso inalatorio, l'effetto sistemico dell'ipratropio bromuro è minimo. L'ipratropio bromuro inibisce il sistema guanosina-3,5, monofosfato ciclico nelle terminazioni nervose parasimpatiche. La densità massima dei recettori colinergici è determinata a livello di bronchi grandi e un po 'meno medi. L'ipratropio bromuro è altamente competitivo con il neurotrasmettitore acetilcolina. L'ipratropio bromuro, rispetto all'atropina, ha una maggiore selettività (1,4-2 volte) in relazione ai recettori muscarinici e una minore soppressione della formazione di muco. La biodisponibilità per via di somministrazione inalatoria non è superiore al 10%. L'effetto si manifesta in 5-25 minuti dopo l'inalazione e raggiunge un massimo in 30-180 minuti (in media -90 minuti). L'emivita va da 3 a 4 ore, con una durata d'azione fino a 5-6 ore [Silverman M., 1990].

Atrovent è disponibile sotto forma di aerosol (0,02 mg in una singola dose) e una soluzione per inalazione (soluzione allo 0,025%, 1 ml contiene 0,25 mg del farmaco). L'ipratropio bromuro fa parte di berodual, che è una combinazione di fenoterolo e ipratropio bromuro sotto forma di un aerosol dosato e una soluzione per inalazione attraverso un nebulizzatore. Una dose di berodual contiene 0,05 mg di fenoterolo e 0,02 mg di ipratropio bromuro.

L'ipratropio bromuro è un antagonista non selettivo dei recettori muscarinici. Non ha effetti tossici significativi e quindi viene utilizzato nei bambini con ostruzione bronchiale sia da solo che in combinazione con beta-2-agonisti, potenziando l'effetto dei simpaticomimetici. L'utilità dell'ipratropio bromuro in pediatria è stata dimostrata dall'inizio degli anni '80. La dose di ipratropio bromuro per tutte le età quando usato attraverso un nebulizzatore è di 250 mcg (per i bambini di età inferiore a 1 anno - metà della dose). Nei bambini con ostruzione bronchiale, l'ipratropio bromuro è l'unico broncodilatatore in grado di fornire un effetto senza il rischio di ipossiemia [Silverman M., 1990]. L'ipratropio bromuro può essere efficacemente utilizzato nella bronchiolite acuta, in assenza di una risposta ad un altro broncodilatatore. Il farmaco ha un effetto positivo nei bambini con displasia broncopolmonare [Rubin VK, Alers G.M., 1996]. L'ipratropio bromuro può essere utilizzato in combinazione con simpaticomimetici. Analisi dei dati della letteratura utilizzando la meta-analisi per il periodo 1966-1992. hanno mostrato che l'aggiunta di ipratropio ai beta-2-agonisti nei bambini porta a un miglioramento statisticamente più significativo del FEV1, ma non influisce in modo significativo sulla durata della degenza ospedaliera e sul tasso di ospedalizzazione [Osmond M.N., Klassen T.R., 1995]. Lo studio della curva dose-risposta ha mostrato che la dose ottimale è superiore a 75 μg. L'ipratropio bromuro dà un ulteriore effetto positivo se aggiunto al salbutamolo sotto forma di un aumento significativo del FEV1 entro 1 ora dall'applicazione [BekcR., 1995]. Nei bambini di età compresa tra 5 e 17 anni, l'uso di alte dosi di salbutamolo e ipratropio bromuro nell'asma grave è stato più efficace e sicuro del solo salbutamolo [SchuhS., 1995]. F.Quereshi et al. (1998) in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo ha mostrato che l'aggiunta di ipratropio bromuro inalato tramite un nebulizzatore (500 mg in 2,5 ml) riduceva il tasso di ospedalizzazione dei bambini. C'è stato anche un significativo miglioramento della funzione polmonare nei bambini con asma bronchiale grave che hanno ricevuto ulteriore ipratropio bromuro. LH.PIotnick e FMDucharme (1998) hanno selezionato studi randomizzati controllati da diversi database MEDLINE (dal 1966 al 1997), EMBASE e CINAHL confrontando l'efficacia di una o più dosi di anticolinergici per via inalatoria in combinazione con beta-2 agonisti e monoterapia con beta-2-agonisti per attacchi di asma bronchiale nei bambini da 18 mesi a 17 anni. È stato dimostrato che nei bambini con crisi epilettiche gravi, l'uso di diverse dosi di beta-2-agonisti in combinazione con il farmaco anticolinergico ipratropio bromuro è stato efficace e sicuro..

Per la terapia con nebulizzatore nei bambini, viene efficacemente utilizzato il complesso farmaco Berodual, che include fenoterolo (500 μg) e ipratropio bromuro (250 μg) [Watson TA, 1988; Gusarov A.M. et al., 1999]. Combinazione beta agonista ad azione rapida (5-15 min),

e l'ipratropio bromuro (effetto massimo dopo 30-90 minuti) consente di ottenere un effetto rapido e prolungato che supera l'effetto dei farmaci monocomponenti [Jedrys U., 1995; Geppe N.A., 1989]. Per il nebulizzatore, la soluzione berodual (1 ml - 20 gocce) è stata miscelata con soluzione salina per ottenere un volume di 2,0-4,0 ml. Nei bambini di età compresa tra 6 e 14 anni vengono utilizzati 0,5-1,0 ml (10-20 gocce), che nella maggior parte dei casi sono sufficienti per migliorare la condizione. In casi gravi, può essere necessaria una dose di 2,0 ml (40 gocce), che viene inalata sotto controllo medico. Se necessario, berodual viene riconfermato, fino a 4 volte al giorno. Ai bambini di età inferiore ai 6 anni si consigliano 25 μg di ipratropio bromuro e 50 μg di fenoterolo (2 gocce) per kg di peso corporeo, ma non più di 0,5 ml (10 gocce) 3 volte al giorno. La durata dell'inalazione, a seconda dell'età, varia dai 5 ai 10 minuti.

Ipratropio bromuro è usato nel trattamento degli attacchi da lievi a moderati di asma bronchiale. Nelle esacerbazioni gravi, l'ipratropio bromuro dà un ulteriore effetto broncospasmolitico. Viene prescritto fino a 4 volte al giorno con un intervallo di 4-5 ore con il picco di broncodilatazione dopo 60 minuti.

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