Calcio-antagonisti


La maggior parte del mercato russo per i bloccanti dei canali del calcio è costituito da quelli importati. La domanda di cinnarizina e nifedipina è quasi interamente soddisfatta dalle importazioni.

Gli ioni di calcio sono essenziali per mantenere la funzione cardiaca. Entrando nella cellula, gli ioni di calcio attivano i processi metabolici, aumentano il consumo di ossigeno, provocano la contrazione muscolare e aumentano l'eccitabilità e la conduttività. Gli ioni Ca 2+ entrano nella cellula attraverso i canali del calcio ionoselettivi, che si trovano nella membrana fosfolipidica delle cellule cardiache. La membrana separa il citoplasma dall'ambiente extracellulare. Tutti i canali del Ca 2+ sono divisi in due grandi gruppi: voltaggio e recettore. A loro volta, a seconda della conducibilità, della durata allo stato aperto, della velocità di attivazione o inattivazione, i canali del Ca 2+ dipendenti dalla tensione sono suddivisi in quattro tipi: canali Ca 2+ diidropiridinici di tipo L, canali Ca 2+ T-, N - e di tipo P. Il sistema cardiovascolare contiene canali del calcio di tipo L, che regolano l'ingresso del calcio nelle fibre muscolari lisce e influenzano direttamente il processo di contrazione. Quando attivati, i canali formano pori ionoselettivi istantanei attraverso i quali gli ioni Ca 2+ penetrano nella cellula nella direzione del gradiente di concentrazione. Ciò porta a una differenza di potenziale, che viene misurata come potenziale di membrana tra il citoplasma e il fluido extracellulare. Il movimento degli ioni dentro e fuori la cellula riporta il potenziale di membrana al suo livello originale.

Con un aumento del carico sul cuore, i meccanismi compensatori non possono far fronte al sovraccarico e si sviluppa un'insufficienza cardiaca acuta. Allo stesso tempo, nel muscolo cardiaco c'è un eccessivo accumulo di ioni sodio e calcio all'interno delle cellule, una violazione della sintesi di composti ad alta energia, acidificazione dell'ambiente intracellulare, seguita da una violazione dei processi di contrazione e rilassamento della fibra del muscolo cardiaco. Ciò porta a una diminuzione della forza e della velocità di contrazione del muscolo cardiaco, un aumento del volume sistolico residuo e della pressione diastolica e l'espansione delle cavità cardiache. E poiché la contrazione delle cellule muscolari lisce vascolari dipende dalla concentrazione di Ca 2+ nel citoplasma, se si sopprime l'ingresso transmembrana di Ca 2+ e la sua quantità nel citoplasma della cellula, la sua prontezza a contrarsi diminuirà. Un aumento critico del Ca 2+ intracellulare può portare a danni cellulari e morte a causa della sua attivazione eccessiva con un apporto energetico insufficiente.

I calcio-antagonisti (CCB) riducono l'apporto di Ca 2+ attraverso i canali del calcio L. Il meccanismo d'azione dei bloccanti dei canali del calcio si basa sul fatto che non entrano in antagonismo con gli ioni calcio e non li bloccano, ma ne influenzano la modulazione, aumentando e / o diminuendo la durata delle diverse fasi dello stato (fase 0 - canali chiusi, N1 e N2 - canali aperti), modificando così la corrente di calcio.

Di conseguenza, il carico sul miocardio diminuisce e il tono della muscolatura liscia delle arterie (effetto vasodilatatore) diminuisce, l'ipertensione, la formazione del potenziale d'azione cambia (influenzano il sistema di conduzione cardiaca, normalizzando la frequenza cardiaca), l'aggregazione delle piastrine diminuisce (diminuisce il rischio di trombosi), il resistenza vascolare (OPSS). Pertanto, i bloccanti dei canali del calcio sono ampiamente utilizzati nella medicina moderna..

I bloccanti dei canali del calcio o calcio antagonisti selettivi sono un gruppo di farmaci originariamente destinati al trattamento dell'angina. Il primo farmaco di questo gruppo, il verapamil, un derivato della famosa papaverina, è stato sintetizzato in Germania nel 1962. Dalla fine degli anni '60 agli inizi degli anni '70 del secolo scorso, è stato stabilito che i bloccanti dei canali del calcio non hanno solo effetti antianginosi, ma sono anche in grado di ridurre la pressione sanguigna sistemica. Da allora, i calcioantagonisti sono stati ampiamente utilizzati nel trattamento dell'ipertensione (pressione alta persistente). I bloccanti dei canali del calcio penetrano bene anche nel tessuto cerebrale e limitano l'ingresso di ioni calcio nelle cellule nervose, il che porta al blocco dei meccanismi calcio-dipendenti di morte neuronale (la cosiddetta apoptosi) nell'ischemia cerebrale acuta. Questo è l'effetto neuroprotettivo dei bloccanti dei canali del calcio..

Le principali indicazioni per l'uso dei calcio-antagonisti sono:

  • Ipertensione essenziale e ipertensione arteriosa sintomatica (con crisi ipertensive, per abbassare la pressione sanguigna;
  • Angina pectoris da sforzo, angina pectoris di Prinzmetal (una forma di insufficienza coronarica, caratterizzata da attacchi di dolore prolungati (fino a 1 ora)).
  • Combinazione di angina pectoris con bradicardia (rallentamento della frequenza cardiaca inferiore a 60 al minuto),
  • Angina pectoris, accompagnata da disturbi del ritmo sopraventricolare, tachicardia (frequenza cardiaca superiore a 100 battiti al minuto).
  • Tachicardia sopraventricolare (seno).
  • Extrasistole (una violazione del ritmo del cuore, caratterizzata dal verificarsi di contrazioni premature singole o accoppiate del cuore (extrasistoli) causate dall'eccitazione del miocardio). Di per sé, gli extrasistoli sono completamente sicuri. Si chiamano "aritmie cosmetiche". Tuttavia, nelle persone con malattie cardiache, la presenza di extrasistoli è un ulteriore fattore sfavorevole per il flutter atriale e la fibrillazione atriale..
  • Disturbi acuti della circolazione cerebrale Insufficienza cerebrovascolare cronica, encefalopatia discircolatoria, disturbi vestibolari, cinetosi durante il trasporto, emicrania.
  • Cardiomiopatia ipertrofica (lesioni miocardiche primarie non infiammatorie di eziologia inspiegabile (idiopatica), non associate a difetti valvolari o shunt intracardiaci).
  • Malattia e sindrome di Raynaud (una malattia di eziologia poco chiara, caratterizzata da spasmi parossistici delle arterie delle dita delle mani, meno spesso dei piedi, manifestata dal loro pallore, dolore e parestesie (disturbi della sensibilità)).
  • Combinazione di tachicardia parossistica sopraventricolare, fibrillazione atriale cronica con ipertensione arteriosa.

    Lo scopo dei CCB non è limitato alla cardiologia e all'angioneurologia. Esistono altre indicazioni, più "ristrette" e meno note per la nomina di questi farmaci. Questi includono la prevenzione del broncospasmo freddo, nonché il trattamento della balbuzie, poiché i farmaci in questione eliminano la contrazione spastica del diaframma. La cinnarizina ha proprietà antistaminiche e può essere utilizzata per reazioni allergiche immediate - prurito, orticaria. Va notato che recentemente i CCB, per le loro proprietà neuroprotettive e psicotrope, sono stati utilizzati nel complesso trattamento del morbo di Alzheimer, della corea di Huntington, della demenza senile, dell'alcolismo..

    Elenchiamo i più importanti effetti farmacologici di questi farmaci nel campo della cardioemodinamica:

  • rilassamento della muscolatura liscia vascolare, che porta ad una diminuzione della pressione sanguigna, una diminuzione del post e del precarico sul cuore, un miglioramento del flusso sanguigno coronarico e cerebrale, microcircolazione e una diminuzione della pressione nella circolazione polmonare; associato a questo è l'effetto ipotensivo e antianginoso del CCB;
  • una diminuzione della contrattilità miocardica, che aiuta a ridurre la pressione sanguigna e ridurre il bisogno di ossigeno del cuore; questi effetti sono necessari anche per un'azione ipotensiva e antianginosa;
  • effetto diuretico dovuto all'inibizione del riassorbimento del sodio (coinvolto nell'abbassamento della pressione sanguigna);
  • rilassamento dei muscoli degli organi interni (effetto spasmolitico);
  • rallentamento dell'automatismo delle cellule del nodo del seno, inibizione dei focolai ectopici negli atri, diminuzione della velocità di conduzione degli impulsi lungo il nodo atrioventricolare (azione antiaritmica);
  • inibizione dell'aggregazione piastrinica e miglioramento delle proprietà reologiche del sangue, che è importante per il trattamento della malattia o sindrome di Raynaud.

    Diversi CCB hanno proprietà farmacologiche differenti. I farmaci in esame sono suddivisi in 4 gruppi principali con effetti emodinamici leggermente diversi:

  • Diidropiridine
  • Fenilalchilammine;
  • Benzotiazepine.
  • Flunarizines.

    Il sottogruppo delle diidropiridine è diviso in 3 generazioni di farmaci. Ogni generazione successiva supera la precedente in termini di efficacia, sicurezza e parametri farmacocinetici.

    Classificazione dei bloccanti dei canali del calcio.

    SottogruppoDrogheuna breve descrizione di
    Diidropiridine1a generazione: nifedipina a breve durata d'azione, nifedipina ritardata (a lunga durata d'azione)

    II generazione: Nifedipina GITS (azione continua), Felodipina

    3a generazione: amlodipina, lacidipina, nimodipinaQuesti farmaci hanno un effetto predominante sulla muscolatura liscia vascolare, hanno un effetto minore sul sistema di conduzione del cuore e sulla contrattilità miocardica; La nimodipina (nimotop) differisce in quanto ha un effetto espansivo predominante sui vasi del cervello e viene utilizzata per i disturbi della circolazione cerebraleFenilalchilammineVerapamil, Verapamil ritardatoL'effetto sul sistema di conduzione cardiaco è fortemente pronunciato, ovvero sul nodo del seno, dove la depolarizzazione delle membrane cellulari dipende dall'ingresso di ioni calcio, e sul nodo atrioventricolare, in cui l'ingresso di ioni calcio e sodio è importante per lo sviluppo del potenziale d'azione. Praticamente non influenzano il sistema di conduzione dei ventricoli, riducono chiaramente la contrattilità del miocardio e il loro effetto sui vasi è debole..BenzotiazepineDiltiazem, ritardato di DiltiazemQuesti farmaci hanno all'incirca lo stesso effetto sul cuore e sui vasi sanguigni, ma un po 'più deboli del gruppo nifedipina.

    FlunarizinesCinnarizinaA dosi terapeutiche, i farmaci di questo gruppo hanno un effetto espandente principalmente sui vasi del cervello, quindi vengono utilizzati principalmente per incidenti cerebrovascolari, emicranie e disturbi vestibolari. L'influenza dei CCB considerati sui vasi di altri bacini, nonché sul cuore è insignificante e non ha significato clinico significativo..

    Per la durata dell'azione antipertensiva, i calcioantagonisti possono essere suddivisi nei seguenti gruppi:

  • a breve durata d'azione (fino a 6-8 ore) - frequenza di somministrazione; 3-4 volte al giorno (verapamil, diltiazem, nifedipina e altri);
  • durata d'azione media (8-12 ore) - presa 2 volte al giorno (isradipina, felodipina e altri);
  • a lunga durata d'azione (fino a 24 ore) - efficace se assunto una volta al giorno (nitrendipina e forme ritardate di verapamil, diltiazem, isradipina, nifedipina e felodipina);
  • azione ultra lunga - il loro effetto antipertensivo dura più di 24-36 ore (amlodipina).

    Lo svantaggio delle forme di dosaggio a breve durata d'azione è sia la loro breve durata d'azione che il forte calo della concentrazione sanguigna, a seguito del quale aumenta il rischio di sviluppare un ictus o un infarto miocardico. Tutti i calcio-antagonisti sono lipofili, assorbiti al 90-100% nel tratto digerente ed escreti dall'organismo attraverso il fegato, tuttavia differiscono in modo significativo l'uno dall'altro in importanti parametri farmacocinetici, come la biodisponibilità e l'emivita nel plasma sanguigno..

    Durata dell'azioneUna drogaBiodisponibilità,%Emivita nel plasma sanguigno, hTempo per raggiungere la massima concentrazione nel plasma sanguigno, h
    Breve recitazioneVerapamil10-304-101-2
    Diltiazem30-402-71-2
    Nifedipina23-302-60.6
    Durata mediaFelodipina12-163-141.5
    Isradipina17-337-81.6
    Lacidipina3-527-81
    Lunga recitazioneRitardo di felodipina12-1610-362-8
    Verapamil retard10-30121-2
    Ritardo di nifedipina60-75124
    Azione extra lungaAmlodipina60-8035-526-12

    Fonte: libro di consultazione dei medicinali.

    Il farmaco dovrebbe essere efficace, avere il minor numero possibile di effetti collaterali e gestire la malattia nel miglior modo possibile. Se il farmaco soddisfa tutti i requisiti che si applicano ad esso, è considerato di alta qualità.

    Tutti i bloccanti dei canali del calcio hanno un numero sufficiente di effetti collaterali, quindi, quando si sceglie questo farmaco, è necessario fare molta attenzione in modo che non vi sia alcun effetto opposto..

    I bloccanti dei canali del calcio dovrebbero essere usati sistematicamente, pertanto, sono loro imposti determinati requisiti:

  • con la monoterapia, il farmaco dovrebbe ridurre efficacemente la pressione sanguigna, mantenere l'efficacia antipertensiva;
  • con un uso prolungato, hanno un effetto duraturo che garantisce il controllo della pressione sanguigna se somministrato 1-2 volte al giorno;
  • essere ben tollerato;
  • non causare sindrome da astinenza quando viene interrotta improvvisamente;
  • non causare effetti metabolici indesiderati (non peggiorare il metabolismo dei lipidi, dei carboidrati, delle purine, non disturbare l'equilibrio degli elettroliti);
  • migliorare gli indicatori di salute della popolazione (ridurre l'incidenza di complicanze, mortalità);
  • essere relativamente poco costoso.

    I bloccanti dei canali del calcio non soddisfano pienamente questi requisiti, ogni farmaco ha i suoi vantaggi e svantaggi, che devono essere analizzati attentamente prima di prescrivere qualsiasi farmaco. La tabella 3 fornisce una caratteristica comparativa dei più comuni bloccanti dei canali del calcio utilizzati nella pratica clinica. I principi di base che devono essere seguiti quando si prescrivono questi farmaci sono riportati nella Tabella 4. Tuttavia, durante il trattamento, è necessario prendere in considerazione tutti i fattori che possono avere un effetto negativo, in particolare l'intolleranza individuale a questo farmaco e tutte le malattie concomitanti.

    Caratteristiche comparative dei farmaci bloccanti dei canali del calcio.

    Una drogasvantaggiBenefici
    NifedipinaMolti più effetti collaterali rispetto ad altri bloccanti dei canali del calcio.

    Sono frequenti i sintomi associati alla vasodilatazione (sensazione di vampate, bruciore; tachicardia, ipotensione arteriosa), dolore toracico (a volte del tipo di angina pectoris), che richiede l'immediata sospensione del farmaco;
    possibile mal di testa, disturbi visivi, mialgia, parestesia alle estremità, alterazioni della vista a breve termine, affaticamento, disturbi del sonno.
    Prescrivere con attenzione ai pazienti con diabete mellito, perché è possibile l'iperglicemia. Dopo un'improvvisa sospensione della nifedipina, può svilupparsi una crisi ipertensiva o ischemia miocardica ("fenomeno di astinenza"). Lo svantaggio della nifedipina risiede anche nella necessità di prenderlo più volte, il che non solo crea disagio per i pazienti, ma provoca anche una fluttuazione giornaliera piuttosto brusca della pressione sanguigna.

    Aumenta l'escrezione di sodio e acqua dal corpo.

    A dosi terapeutiche, non inibisce la conduttività miocardica.

    Praticamente nessuna attività antiaritmica.
    L'effetto antipertensivo della nifedipina è particolarmente pronunciato nei pazienti con pressione sanguigna inizialmente alta..

    Capace di abbassare rapidamente la pressione sanguigna, soprattutto se assunto sotto la lingua.

    Ambulanza per il sollievo ambulatoriale delle crisi ipertensive, riduzione degli aumenti transitori della pressione sanguigna.

    L'alta efficienza nel ridurre la pressione sanguigna, la velocità di insorgenza dell'effetto e il basso costo hanno reso la nifedipina praticamente un farmaco popolare per il trattamento di alcune forme di angina pectoris, ipertensione arteriosa e una serie di malattie cardiovascolari.

    AmlodipinaL'effetto massimo dell'amlodipina può essere previsto in una settimana dall'inizio della sua somministrazione, perché viene assorbito lentamente dopo la somministrazione orale e inizia gradualmente ad agire, cioè non è adatto per una rapida diminuzione della pressione sanguigna.Alta biodisponibilità.

    Durata dell'azione dovuta al suo lento rilascio dalla connessione con i recettori.

    Può essere utilizzato in pazienti con diabete mellito, asma bronchiale e gotta. Ha un effetto ipotensivo pronunciato sulla pressione sanguigna sia sistolica che diastolica. Con lo sviluppo dell'effetto ipotensivo dell'amlodipina, non vi è alcun cambiamento nella frequenza cardiaca. Ha una grande selettività nei confronti dei vasi coronarici e cerebrali, è praticamente privo di effetto inotropo e influenza sulla funzione del nodo del seno e sulla conducibilità atrio-ventricolare.

    Ben tollerato dai pazienti sicuro ed efficace nei pazienti ipertesi in combinazione con grave insufficienza cardiaca.

    LacidipinaBassa biodisponibilità. Recentemente sul mercato, sono state condotte poche ricerche cliniche.Ha un effetto antiipertensivo graduale ea lungo termine.
    FelodipinaNella maggior parte dei casi, le reazioni avverse sono dose-dipendenti e compaiono immediatamente dopo l'inizio del trattamento. Queste reazioni sono temporanee e diminuiscono nel tempo. L'edema è comune con questo farmaco.
    Efficace e ben tollerato dai pazienti anziani, indipendentemente dall'età o dalla patologia concomitante, non ha un effetto negativo sulla concentrazione di glucosio nel sangue e sul profilo lipidico

    La principale caratteristica farmacodinamica del farmaco è la sua forte selettività vascolare. I muscoli resistenti della muscolatura liscia sono particolarmente sensibili alla felodipina.

    NimodipinaGli effetti collaterali più comuni: ipotensione, tachicardia, gonfiore, rossore al viso; sintomi dispeptici; disturbi del sonno, aumento dell'attività psicomotoria.

    C'è solo un farmaco importato sul mercato. Caro. È scomodo entrare (viene somministrato per via endovenosa). Praticamente non influenza la conduttività nei nodi AV e SA e la contrattilità miocardica. Aumenta in modo riflessivo la frequenza cardiaca in risposta alla vasodilatazione.

    Blocca i canali del calcio in alcune aree del cervello, ha un effetto positivo sulla capacità di apprendimento e sulla memoria (effetto nootropico). Efficace in violazione della circolazione cerebrale.
    VerapamilQuando si usano dosi elevate, specialmente in pazienti predisposti, sono possibili bradicardia grave, blocco AV, ipotensione arteriosa e sintomi di insufficienza cardiaca. Nei pazienti con malattia coronarica o insufficienza cerebrovascolare, un'eccessiva diminuzione della pressione sanguigna sullo sfondo della terapia antipertensiva può portare allo sviluppo di infarto miocardico o accidente cerebrovascolare. Con una rapida somministrazione endovenosa in casi isolati: blocco cardiaco trasverso completo, asistolia, collasso.
    Verapamil può causare blocco atrioventricolare di grado I asintomatico o bradicardia transitoria.
    L'effetto antiischemico aumenta con la somministrazione regolare di verapamil. Non si osserva ipotensione ortostatica o tachicardia riflessa e non causa cambiamenti nella funzione cardiaca sistolica in pazienti con funzione ventricolare normale. Ha un efficace effetto antiaritmico nelle aritmie sopraventricolari. La contrazione dei ventricoli rallenta con flutter atriale o fibrillazione atriale. Ripristina il ritmo sinusale nella tachicardia sopraventricolare parossistica

    L'azione di Verapamil può raramente portare a blocco atrioventricolare di II o III grado di gravità, bradicardia o, in rari casi, asistolia.

    DiltiazemLa capacità di raggiungere rapidamente la massima concentrazione, l'azione del farmaco passa altrettanto rapidamente, il rischio di bradicardia.Il diltiazem è uno dei farmaci più efficaci e sicuri nella moderna cardiologia, che non influisce sul metabolismo dei lipidi e dei carboidrati. Efficace nelle aritmie sopraventricolari riduce gli effetti periferici e renali dell'angiotensina II.

    CinnarizinaNon ha quasi alcun effetto sulla pressione sanguigna.

    a volte è possibile una lieve sonnolenza, secchezza delle fauci, disturbi gastrointestinali; in questi casi ridurre la dose. Con grave ipotensione arteriosa. In alcuni pazienti anziani compaiono (o si intensificano) sintomi extrapiramidali. Migliora gli effetti di sedativi e alcol.

    Pochi effetti collaterali. Il più economico sul mercato per questi farmaci.

    Aumenta la resistenza dei tessuti all'ipossia. Ha un effetto antispasmodico diretto sui vasi sanguigni, riduce la loro risposta alle sostanze vasocostrittori biogeniche.

    Fonte: libro di consultazione dei medicinali.

    Tabella 3. Principi di base per la prescrizione di bloccanti dei canali del calcio.

    Indicazioni per l'usoNome del farmacoRegime di dosaggio
    Ipertensione essenziale e ipertensione arteriosa sintomatica.

    Angina da sforzo, angina di Prinzmetal.

    Combinazione di angina pectoris con bradicardia, blocco atrioventricolare, ipertensione arteriosa grave.

    Malattia e sindrome di Raynaud.Preparazioni del gruppo nifedipina.Nifedipina -5-10 mg 3-4 volte / die, (per il sollievo della crisi ipertensiva - 5-10 mg sotto la lingua Nifedipine retard-10-20 mg 2 r / s dopo i pasti;

    Nifedipina GIT S - 60-90 mg 1 r / s.

    Felodipina - 2,5-10 mg 1 r / s, la dose aumenta gradualmente;

    Amlodipina -2,5-10 mg 1 r / die (la dose viene aumentata gradualmente, la dose massima è di 10 mg al giorno);

    Lacidipina - 2-4 mg 1 r / s, (iniziare con 2 mg, dopo 3-4 settimane, se l'effetto è insufficiente, aumentare la dose a 4-6 mg), il farmaco può essere assunto a tempo indeterminato;

    Angina pectoris accompagnata da disturbi del ritmo sopraventricolare, tachicardia.

    Tachicardia sopraventricolare (seno), extrasistole, flutter atriale e fibrillazione atriale.

    Combinazione di tachicardia parossistica sopraventricolare, fibrillazione atriale cronica con ipertensione arteriosa.Prima di tutto, i CCB del gruppo verapamil, o diltiazem.

    Verapamil - 40-80 mg 3-4 r / s, con effetto insufficiente, 80-120 mg 3-4 r / s, il corso del trattamento può durare fino a 6-8 mesi. Verapamil SR-120 mg 2 r / so 240 mg 1 r / s;

    Diltiazem - 60–90 mg 3 giri / s, max. dose giornaliera - 360 mg (90 mg 4 volte);

    Diltiazem SR - 120-180 mg 1-2 volte al giorno.

    Disturbi acuti della circolazione cerebraleDerivati ​​della diidropiridina;

    Nimotop è il farmaco di scelta per l'emorragia subaracnoidea. Cinarizina.Cinnarizina-25-75 mg 3 r / s.

    Nimotop-30 mg 3p / s

    Fonte: istruzioni per i farmaci.

    La situazione attuale e le previsioni di sviluppo del mercato russo per i bloccanti dei canali del calcio si possono trovare nel rapporto dell'Accademia di congiuntura dei mercati industriali "Il mercato dei bloccanti dei canali del calcio in Russia".

    Congiuntura dell'Accademia dei mercati industriali

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    Gruppo farmacologico - bloccanti dei canali del calcio

    Sono esclusi i farmaci del sottogruppo. Abilitare

    Descrizione

    I calcioantagonisti (calcio antagonisti) sono un gruppo eterogeneo di farmaci che hanno lo stesso meccanismo d'azione, ma differiscono per un numero di proprietà, incl. sulla farmacocinetica, selettività dei tessuti, effetto sulla frequenza cardiaca, ecc..

    Gli ioni di calcio svolgono un ruolo importante nella regolazione di vari processi vitali nel corpo. Penetrando nelle cellule, attivano processi bioenergetici (trasformazione dell'ATP in cAMP, fosforilazione delle proteine, ecc.), Che garantiscono l'implementazione delle funzioni fisiologiche delle cellule. In maggiore concentrazione (anche con ischemia, ipossia e altre condizioni patologiche), possono migliorare eccessivamente i processi del metabolismo cellulare, aumentare la richiesta di ossigeno nei tessuti e causare vari cambiamenti distruttivi. Il trasporto transmembrana degli ioni di calcio viene effettuato attraverso speciali, cosiddetti. canali del calcio. I canali per gli ioni Ca 2+ sono piuttosto diversi e complessi. Si trovano nelle vie senoatriale, atrioventricolare, fibre di Purkinje, miofibrille miocardiche, cellule muscolari lisce vascolari, muscoli scheletrici, ecc..

    Riferimento storico. Il primo rappresentante clinicamente importante degli antagonisti del calcio, il verapamil, è stato ottenuto nel 1961 a seguito di tentativi di sintetizzare analoghi più attivi della papaverina, che ha un effetto vasodilatatore. Nel 1966 fu sintetizzata la nifedipina, nel 1971 - diltiazem. Verapamil, nifedipina e diltiazem sono i rappresentanti più studiati degli antagonisti del calcio, sono considerati farmaci prototipo ed è consuetudine caratterizzare nuovi farmaci di questa classe rispetto a loro.

    Nel 1962, Hass e Hartfelder hanno scoperto che il verapamil non solo dilata i vasi sanguigni, ma ha anche effetti inotropi e cronotropi negativi (a differenza di altri vasodilatatori come la nitroglicerina). Alla fine degli anni '60, A. Fleckenstein suggerì che l'effetto del verapamil fosse dovuto a una diminuzione dell'ingresso di ioni Ca 2+ nei cardiomiociti. Studiando l'azione del verapamil su strisce isolate del muscolo papillare del cuore degli animali, ha scoperto che il farmaco provoca lo stesso effetto della rimozione degli ioni Ca 2+ dal mezzo di perfusione; quando vengono aggiunti ioni Ca 2+, l'effetto cardiodepressivo del verapamil viene rimosso. Più o meno nello stesso periodo, è stato proposto di nominare farmaci vicini al verapamil (prenilamina, gallopamil, ecc.) Calcio antagonisti.

    Successivamente, si è scoperto che alcuni farmaci di diversi gruppi farmacologici hanno anche la capacità di influenzare moderatamente la corrente di Ca 2+ nella cellula (fenitoina, propranololo, indometacina).

    Nel 1963, il verapamil è stato approvato per l'uso clinico come agente antianginoso (farmaci antianginosi (anti + angina pectoris) / antiischemici - farmaci che aumentano il flusso sanguigno al cuore o riducono la sua richiesta di ossigeno, usati per prevenire o alleviare gli attacchi di angina). Poco prima, per lo stesso scopo, è stato proposto un altro derivato della fenilalchilammina, la prenilammina (Dipril). Successivamente, il verapamil ha trovato ampia applicazione nella pratica clinica. La prenilamina era meno efficace e non veniva più utilizzata come farmaco.

    I canali del calcio sono proteine ​​transmembrana complesse composte da diverse subunità. Anche gli ioni sodio, bario e idrogeno entrano attraverso questi canali. Distinguere tra canali del calcio voltaggio-dipendenti e recettori-dipendenti. Attraverso canali dipendenti dalla tensione, gli ioni Ca 2+ passano attraverso la membrana non appena il suo potenziale scende al di sotto di un certo livello critico. Nel secondo caso, il flusso degli ioni calcio attraverso le membrane è regolato da specifici agonisti (acetilcolina, catecolamine, serotonina, istamina, ecc.) Durante la loro interazione con i recettori cellulari.

    Attualmente esistono diversi tipi di canali del calcio (L, T, N, P, Q, R), che hanno proprietà diverse (tra cui conduttività, durata dell'apertura) e hanno una diversa localizzazione dei tessuti.

    I canali di tipo L (long-lasting large-capacitance, dall'inglese long-lasting - long-lives, large - large; intendo la conduzione del canale) si attivano lentamente durante la depolarizzazione della membrana cellulare e provocano un lento ingresso di ioni Ca 2+ nella cellula e la formazione di un lento potenziale di calcio, ad esempio nei cardiomiociti. I canali di tipo L sono localizzati nei cardiomiociti, nelle cellule del sistema di conduzione cardiaca (nodo senoauricolare e AV), nelle cellule muscolari lisce dei vasi arteriosi, nei bronchi, nell'utero, negli ureteri, nella cistifellea, nel tratto gastrointestinale, nelle cellule dei muscoli scheletrici, nelle piastrine.

    I canali del calcio lenti sono formati da α grandi1-una subunità che forma il canale stesso, così come subunità aggiuntive più piccole - α2, β, γ, δ. Alfa1-la subunità (peso molecolare 200-250 mila) è collegata a un complesso di subunità α2β (peso molecolare circa 140 mila) e subunità β intracellulare (peso molecolare 55-72 mila). Ogni α1-la subunità è costituita da 4 domini omologhi (I, II, III, IV) e ogni dominio è costituito da 6 segmenti transmembrana (S1 - S6). Complesso di subunità α2β e β-subunità possono influenzare le proprietà di α1-subunità.

    I canali di tipo T - transitori (dall'inglese transient - transient, short term; intendo il tempo di apertura del canale), vengono rapidamente disattivati. I canali di tipo T sono chiamati soglia bassa, perché si aprono con una differenza di potenziale di 40 mV, mentre i canali di tipo L sono indicati come soglia alta - si aprono a 20 mV. I canali di tipo T svolgono un ruolo importante nella generazione dei battiti cardiaci; inoltre, prendono parte alla regolazione della conduzione nel nodo atrioventricolare. I canali del calcio di tipo T si trovano nel cuore, nei neuroni, così come nel talamo, in varie cellule secretorie, ecc. I canali di tipo N (dall'inglese neuronale, che significa la distribuzione predominante dei canali) si trovano nei neuroni. I canali N si attivano durante il passaggio da valori molto negativi del potenziale di membrana a una forte depolarizzazione e regolano la secrezione dei neurotrasmettitori. Il flusso di ioni Ca 2+ attraverso di loro nei terminali presinaptici è inibito dalla noradrenalina attraverso i recettori α. I canali di tipo P, originariamente identificati nelle cellule di Purkinje del cervelletto (da cui il loro nome), si trovano nelle cellule granulari e negli assoni dei calamari giganti. I canali di tipo R, N, P, Q e recentemente descritti sembrano regolare la secrezione dei neurotrasmettitori.

    Nelle cellule del sistema cardiovascolare ci sono principalmente canali del calcio lenti di tipo L, così come i tipi T e R, e nelle cellule muscolari lisce dei vasi ci sono canali di tre tipi (L, T, R), nelle cellule miocardiche - principalmente di tipo L e nelle cellule del nodo del seno e delle cellule neuroormonali - canali di tipo T..

    Classificazione dei calcio antagonisti

    Esistono molte classificazioni di CCB, a seconda della struttura chimica, della specificità dei tessuti, della durata d'azione, ecc..

    La classificazione più utilizzata riflette l'eterogeneità chimica dei calcio antagonisti..

    In base alla struttura chimica, di solito i calcio-antagonisti di tipo L sono suddivisi nei seguenti gruppi:

    - fenilalchilammine (verapamil, gallopamil, ecc.);

    - 1,4-diidropiridine (nifedipina, nitrendipina, nimodipina, amlodipina, lacidipina, felodipina, nicardipina, isradipina, lercanidipina, ecc.);

    - benzotiazepine (diltiazem, clentiazem, ecc.);

    - difenilpiperazine (cinnarizina, flunarizina);

    Da un punto di vista pratico, a seconda dell'effetto sul tono del sistema nervoso simpatico e della frequenza cardiaca, i calcioantagonisti sono divisi in due sottogruppi: aumento riflessivo (derivati ​​diidropiridinici) e diminuzione (verapamil e diltiazem, in termini di azione sono ampiamente simili ai beta-bloccanti) frequenza cardiaca.

    Contrariamente alle diidropiridine (che hanno un leggero effetto inotropo negativo), le fenilalchilamine e le benzotiazepine hanno un effetto inotropo negativo (diminuzione della contrattilità miocardica) e cronotropo negativo (rallentamento della frequenza cardiaca).

    Secondo la classificazione data da I. B. Mikhailov (2001), BPC è diviso in tre generazioni:

    a) verapamil (Isoptin, Finoptin) - derivati ​​della fenilalchilammina;

    b) nifedipina (Fenigidin, Adalat, Corinfar, Kordafen, Kordipin) - derivati ​​diidropiridinici;

    c) diltiazem (Diazem, Diltiazem) - derivati ​​della benzotiazepina.

    a) gruppo verapamil: gallopamil, anipamil, falipamil;

    b) gruppo nifedipina: isradipina (Lomir), amlodipina (Norvasc), felodipina (Plendil), nitrendipina (Octidipina), nimodipina (Nimotop), nicardipina, lacidipina (Lazipil), riodipina (Foridon);

    c) gruppo diltiazem: clentiazem.

    Rispetto ai CCB di prima generazione, i CCB di seconda generazione hanno una durata d'azione più lunga, una maggiore specificità tissutale e minori effetti collaterali..

    I rappresentanti dei CCB di terza generazione (naftopidil, emopamil, lercanidipina) hanno una serie di proprietà aggiuntive, ad esempio l'attività alfa-adrenolitica (naftopidil) e simpaticolitica (emopamil).

    Proprietà farmacologiche

    Farmacocinetica. I CCB vengono somministrati per via parenterale, orale e sublinguale. La maggior parte dei calcioantagonisti viene somministrata per via orale. Esistono moduli per la somministrazione parenterale per verapamil, diltiazem, nifedipina, nimodipina. La nifedipina viene utilizzata per via sublinguale (ad esempio, in crisi ipertensive; si consiglia di masticare la compressa).

    In quanto composti lipofili, la maggior parte dei CCB viene assorbita rapidamente se assunta per via orale, ma a causa dell'effetto di "primo passaggio" attraverso il fegato, la biodisponibilità è altamente variabile. Le eccezioni sono amlodipina, isradipina e felodipina, che vengono assorbite lentamente. Il legame con le proteine ​​del sangue, principalmente l'albumina, è elevato (70-98%). Tmax è di 1-2 ore per i farmaci di prima generazione e di 3-12 ore per i CCL di seconda e terza generazione e dipende anche dalla forma. Per somministrazione sublinguale Cmax raggiunto entro 5-10 minuti. T medio1/2 da sangue per CCB di 1a generazione - 3-7 ore, per CCC di 2a generazione - 5-11 ore I CCB penetrano bene negli organi e nei tessuti, il volume di distribuzione è 5-6 l / kg. I CCB sono quasi completamente biotrasformati nel fegato; i metaboliti sono generalmente inattivi. Tuttavia, alcuni calcioantagonisti hanno derivati ​​attivi - norverapamil (T1/2 circa 10 ore, ha circa il 20% dell'attività ipotensiva del verapamil), deacetyldiazem (25-50% dell'attività dilatante coronarica del composto originario - diltiazem). Escreto principalmente dai reni (80-90%), in parte attraverso il fegato. Con l'ingestione ripetuta, la biodisponibilità può aumentare e l'escrezione può rallentare (a causa della saturazione degli enzimi epatici). Gli stessi cambiamenti nei parametri farmacocinetici sono stati osservati nella cirrosi epatica. L'eliminazione è rallentata anche nei pazienti anziani. La durata di azione del CCL di 1a generazione è di 4-6 ore, la 2a generazione - in media 12 ore.

    Il principale meccanismo d'azione dei calcio antagonisti è che inibiscono la penetrazione degli ioni calcio dallo spazio extracellulare nelle cellule muscolari del cuore e dei vasi sanguigni attraverso i canali del calcio di tipo L. Riducendo la concentrazione di ioni Ca 2+ nei cardiomiociti e nelle cellule muscolari lisce vascolari, dilatano le arterie coronarie e le arterie periferiche e le arteriole, hanno un pronunciato effetto vasodilatatore.

    Lo spettro di attività farmacologica dei calcio antagonisti include l'effetto sulla contrattilità miocardica, sull'attività del nodo del seno e sulla conduzione AV, sul tono vascolare e sulla resistenza vascolare, sulla funzione del tratto bronchiale, gastrointestinale e del tratto urinario. Questi farmaci hanno la capacità di inibire l'aggregazione piastrinica e modulare il rilascio di neurotrasmettitori dai terminali presinaptici.

    Effetti sul sistema cardiovascolare

    Navi. Per la contrazione delle cellule muscolari lisce vascolari, è necessario il calcio che, entrando nel citoplasma della cellula, forma un complesso con la calmodulina. Il complesso risultante attiva la chinasi della catena leggera della miosina, che porta alla loro fosforilazione e alla possibilità della formazione di ponti trasversali tra actina e miosina, che si traduce nella contrazione delle fibre muscolari lisce.

    I calcioantagonisti, bloccando i canali L, normalizzano la corrente transmembrana degli ioni Ca 2+, compromessa in una serie di condizioni patologiche, principalmente nell'ipertensione arteriosa. Tutti i calcioantagonisti provocano il rilassamento delle arterie e non hanno quasi alcun effetto sul tono venoso (non modificare il precarico).

    Un cuore. La normale funzione del muscolo cardiaco dipende dai flussi di ioni di calcio. Per la coniugazione di eccitazione e contrazione in tutte le cellule del cuore, è richiesto l'immissione di ioni calcio. Nel miocardio, entrando nel cardiomiocita, il Ca 2+ si lega a un complesso proteico - la cosiddetta troponina, mentre la conformazione della troponina cambia, l'effetto bloccante del complesso troponina-tropomiosina viene eliminato, si formano ponti di actomiosina, a seguito dei quali il cardiomiocita si contrae.

    Riducendo la corrente degli ioni calcio extracellulari, i CCB provocano un effetto inotropo negativo. Una caratteristica distintiva delle diidropiridine è che espandono prevalentemente i vasi periferici, il che porta ad un pronunciato aumento del baroriflesso nel tono del sistema nervoso simpatico e il loro effetto inotropo negativo è livellato.

    Nelle cellule del seno e dei nodi AV, la depolarizzazione è principalmente dovuta alla corrente di calcio in entrata. L'effetto della nifedipina sull'automatismo e sulla conduzione AV è dovuto ad una diminuzione del numero di canali del calcio funzionanti in assenza di un effetto sul tempo della loro attivazione, inattivazione e recupero..

    Con un aumento della frequenza cardiaca, il grado di blocco del canale causato dalla nifedipina e da altre diidropiridine praticamente non cambia. A dosi terapeutiche, le diidropiridine non inibiscono la conduzione lungo il nodo AV. Al contrario, il verapamil non solo riduce il flusso di calcio, ma inibisce anche la disattivazione dei canali. Inoltre, maggiore è la frequenza cardiaca, maggiore è il grado di blocco causato dal verapamil e dal diltiazem (in misura minore): questo fenomeno è chiamato dipendenza dalla frequenza. Verapamil e diltiazem riducono l'automatismo, rallentano la conduzione AV.

    Bepridil blocca non solo i canali del calcio lenti, ma anche i canali del sodio veloci. Ha un effetto inotropo negativo diretto, diminuisce la frequenza cardiaca, provoca l'allungamento dell'intervallo QT e può provocare lo sviluppo di tachicardia ventricolare poliforme.

    Nella regolazione dell'attività del sistema cardiovascolare sono coinvolti anche i canali del calcio di tipo T, che nel cuore sono localizzati nei nodi seno-atriale e atrioventricolare, nonché nelle fibre di Purkinje. È stato creato un calcio-antagonista, mibefradil, che blocca i canali di tipo L e T. Allo stesso tempo, la sensibilità dei canali di tipo L ad esso è di 20-30 inferiore alla sensibilità dei canali T. L'uso pratico di questo farmaco per il trattamento dell'ipertensione arteriosa e dell'angina pectoris cronica stabile è stato sospeso a causa di gravi effetti collaterali, apparentemente dovuti all'inibizione della glicoproteina P e dell'isoenzima CYP3A4 del citocromo P450, nonché a causa di interazioni indesiderate con molti farmaci cardiotropi.

    Selettività dei tessuti. Nella forma più generale, le differenze nell'effetto dei CCB sul sistema cardiovascolare sono che il verapamil e altre fenilalchilamine agiscono principalmente sul miocardio, incl. sulla conduzione AV e in misura minore sui vasi, nifedipina e altre diidropiridine, in misura maggiore sui muscoli vascolari e meno sul sistema di conduzione cardiaca, e alcuni hanno tropismo selettivo per le arterie coronarie (nisoldipina - non registrata in Russia) o cerebrale (nimodipina ) navi; il diltiazem occupa una posizione intermedia e colpisce approssimativamente allo stesso modo i vasi e il sistema di conduzione del cuore, ma più debole dei precedenti.

    Effetti BKK. La selettività tissutale dei CCB determina la differenza nei loro effetti. Quindi, il verapamil provoca una moderata vasodilatazione, nifedipina - vasodilatazione pronunciata.

    Gli effetti farmacologici dei farmaci dei gruppi verapamil e diltiazem sono simili: hanno un effetto estraneo negativo, crono e dromotropico - possono ridurre la contrattilità miocardica, diminuire la frequenza cardiaca, rallentare la conduzione atrioventricolare. In letteratura, sono talvolta chiamati CCB "cardioselettivi" o "bradicardici". Sono stati creati calcioantagonisti (principalmente diidropiridine), che hanno un effetto altamente specifico sui singoli organi e sulle regioni vascolari. La nifedipina e altre diidropiridine sono chiamate CCB "vasoselettive" o "vasodilatatrici". La nimodipina, che è altamente lipofila, è stata sviluppata come un farmaco che agisce sui vasi cerebrali per alleviare il loro spasmo. Allo stesso tempo, le diidropiridine non hanno un effetto clinicamente significativo sulla funzione del nodo del seno e sulla conduzione atrioventricolare, di solito non influenzano la frequenza cardiaca (tuttavia, la frequenza cardiaca può aumentare a causa dell'attivazione riflessa del sistema simpatico-surrenale in risposta a una forte espansione delle arterie sistemiche).

    I calcioantagonisti hanno un marcato effetto vasodilatatore e hanno i seguenti effetti: antianginosi / antiischemici, ipotensivi, organoprotettivi (cardioprotettivi, nefroprotettivi), antiaterogeni, antiaritmici, diminuzione della pressione nell'arteria polmonare e dilatazione dei bronchi - caratteristica di alcuni CCB (riduzione diidropiridinica).

    L'effetto antianginoso / antiischemico è dovuto sia a un effetto diretto sul miocardio e sui vasi coronarici, sia a un effetto sull'emodinamica periferica. Bloccando il flusso di ioni calcio nei cardiomiociti, i CCB riducono il lavoro meccanico del cuore e riducono il consumo di ossigeno da parte del miocardio. L'espansione delle arterie periferiche provoca una diminuzione della resistenza periferica e della pressione sanguigna (diminuzione del postcarico), che porta a una diminuzione dello stress della parete miocardica e della richiesta di ossigeno del miocardio.

    L'effetto antipertensivo è associato alla vasodilatazione periferica, mentre la resistenza vascolare sistemica diminuisce, la pressione sanguigna diminuisce e il flusso sanguigno agli organi vitali - cuore, cervello, reni - aumenta. L'effetto antipertensivo dei calcioantagonisti è combinato con un moderato effetto diuretico e natriuretico, che porta ad un'ulteriore diminuzione di OPSS e BCC.

    L'effetto cardioprotettivo è associato al fatto che la vasodilatazione causata dal CCB porta ad una diminuzione della resistenza vascolare sistemica e della pressione sanguigna e, di conseguenza, a una diminuzione del postcarico, che riduce il lavoro del cuore e la richiesta di ossigeno del miocardio e può portare alla regressione dell'ipertrofia miocardica ventricolare sinistra e un miglioramento della funzione miocardica diastolica.

    L'effetto nefroprotettivo è dovuto all'eliminazione della vasocostrizione renale e all'aumento del flusso sanguigno renale. Inoltre, i CCB aumentano la velocità di filtrazione glomerulare. Aumenta la natriuresi, completando l'effetto ipotensivo.

    Esistono prove di un effetto anti-aterogenico (anti-sclerotico) ottenuto in studi su colture di tessuto aortico umano, su animali, nonché in numerosi studi clinici..

    Effetto antiaritmico. I CCB con spiccata attività antiaritmica includono verapamil, diltiazem. I calcioantagonisti di natura diidropiridinica non hanno attività antiaritmica. L'effetto antiaritmico è associato all'inibizione della depolarizzazione e ad un rallentamento della conduzione nel nodo AV, che si riflette nell'ECG allungando l'intervallo QT. I calcioantagonisti possono inibire la fase di depolarizzazione diastolica spontanea e quindi sopprimere l'automatismo, principalmente del nodo senoatriale.

    Una diminuzione dell'aggregazione piastrinica è associata a una violazione della sintesi delle prostaglandine proaggreganti.

    L'uso principale degli ioni calcio antagonisti è dovuto al loro effetto sul sistema cardiovascolare. Causando vasodilatazione e diminuendo l'OPSS, abbassano la pressione sanguigna, migliorano il flusso sanguigno coronarico e riducono la richiesta di ossigeno del miocardio. Questi farmaci abbassano la pressione sanguigna in proporzione alla dose, a dosi terapeutiche, influenzano in modo insignificante la normale pressione sanguigna, non provocano fenomeni ortostatici.

    Le indicazioni generali per la nomina di tutti i CCB sono ipertensione arteriosa, angina da sforzo, angina vasospastica (Prinzmetal), tuttavia, le caratteristiche farmacologiche di vari rappresentanti di questo gruppo determinano ulteriori indicazioni (nonché controindicazioni) per il loro utilizzo..

    I farmaci di questo gruppo, che influenzano l'eccitabilità e la conduttività del muscolo cardiaco, sono usati come antiaritmici, sono isolati in un gruppo separato (farmaci antiaritmici di classe IV). I calcioantagonisti sono usati per la tachicardia sopraventricolare (sinusale), le tachiaritmie, le extrasistoli, il flutter atriale e la fibrillazione atriale.

    L'efficacia dei CCB nell'angina pectoris è dovuta al fatto che espandono le arterie coronarie e riducono la richiesta di ossigeno del miocardio (a causa di una diminuzione della pressione sanguigna, della frequenza cardiaca e della contrattilità miocardica). Studi controllati con placebo hanno dimostrato che i CCB riducono la frequenza degli attacchi di angina e diminuiscono la depressione del tratto ST durante l'esercizio.

    Lo sviluppo dell'angina vasospastica è determinato da una diminuzione del flusso sanguigno coronarico e non da un aumento della richiesta di ossigeno del miocardio. L'effetto del CCB in questo caso è probabilmente mediato dall'espansione delle arterie coronarie e non dall'effetto sull'emodinamica periferica. Un prerequisito per l'utilizzo dei CCB nell'angina pectoris instabile è stata l'ipotesi secondo cui il ruolo principale nel suo sviluppo è giocato dallo spasmo delle arterie coronarie..

    Se l'angina pectoris è accompagnata da disturbi del ritmo sopraventricolari (sopraventricolari), vengono utilizzati tachicardia, farmaci del gruppo verapamil o diltiazem. Se l'angina pectoris è associata a bradicardia, disturbi della conduzione AV e ipertensione arteriosa, sono preferiti i farmaci del gruppo nifedipina.

    Le diidropiridine (nifedipina in una forma di dosaggio a rilascio lento, lacidipina, amlodipina) sono i farmaci di scelta nel trattamento dell'ipertensione nei pazienti con malattia dell'arteria carotide.

    Per la cardiomiopatia ipertrofica, accompagnata da una violazione del processo di rilassamento del cuore in diastole, vengono utilizzati farmaci del gruppo verapamil di seconda generazione.

    Ad oggi, nessuna prova è stata ottenuta per l'efficacia dei CCB in una fase precoce dell'infarto miocardico o per la sua prevenzione secondaria. È stato dimostrato che diltiazem e verapamil possono ridurre il rischio di reinfarto in pazienti senza un'onda Q patologica dopo il primo attacco cardiaco, per i quali i beta-bloccanti sono controindicati.

    I CCB sono usati per il trattamento sintomatico della malattia e della sindrome di Raynaud. È stato dimostrato che nifedipina, diltiazem e nimodipina riducono i sintomi della malattia di Raynaud. Va notato che i CCB di prima generazione - verapamil, nifedipina, diltiazem sono caratterizzati da una breve durata d'azione, che richiede 3-4 dosi al giorno ed è accompagnata da fluttuazioni dell'effetto vasodilatatore e ipotensivo. Le forme di dosaggio a rilascio prolungato dei calcio-antagonisti di seconda generazione forniscono una concentrazione terapeutica costante e aumentano la durata dell'azione del farmaco.

    I criteri clinici per l'efficacia dell'uso dei calcioantagonisti sono la normalizzazione della pressione sanguigna, una diminuzione della frequenza degli attacchi di dolore al petto e al cuore, un aumento della tolleranza all'esercizio..

    I CCB sono utilizzati anche nella complessa terapia delle malattie del sistema nervoso centrale, incl. Morbo di Alzheimer, demenza senile, corea di Huntington, alcolismo, disturbi vestibolari. Per i disturbi neurologici associati all'emorragia subaracnoidea, vengono utilizzate nimodipina e nicardipina. I CCB sono prescritti per prevenire shock da freddo, per eliminare la balbuzie (sopprimendo la contrazione spastica dei muscoli del diaframma).

    In alcuni casi, l'opportunità di prescrivere i calcioantagonisti è dovuta non tanto alla loro efficacia quanto alla presenza di controindicazioni per la prescrizione di farmaci di altri gruppi. Ad esempio, con BPCO, claudicatio intermittente, diabete mellito di tipo 1, i beta-bloccanti possono essere controindicati o indesiderabili..

    Diverse caratteristiche dell'azione farmacologica dei CCB conferiscono loro numerosi vantaggi rispetto ad altri agenti cardiovascolari. Quindi, i calcio-antagonisti sono metabolicamente neutri - sono caratterizzati dall'assenza di un effetto negativo sul metabolismo dei lipidi, dei carboidrati; non aumentano il tono dei bronchi (a differenza dei beta-bloccanti); non riducono l'attività fisica e mentale, non causano impotenza (come beta-bloccanti e diuretici), non causano depressione (come, ad esempio, farmaci reserpina, clonidina). I CCB non influenzano l'equilibrio elettrolitico, incl. sul livello di potassio nel sangue (come diuretici e ACE inibitori).

    Le controindicazioni alla nomina di calcio antagonisti sono ipotensione arteriosa grave (SBP inferiore a 90 mm Hg), sindrome del seno malato, periodo acuto di infarto miocardico, shock cardiogeno; per il gruppo di verapamil e diltiazem - blocco AV di vari gradi, bradicardia grave, sindrome WPW; per il gruppo nifedipina: tachicardia grave, stenosi aortica e subaortica.

    Nell'insufficienza cardiaca, i CCB dovrebbero essere evitati. Il CCB è prescritto con cautela nei pazienti con grave stenosi mitralica, grave accidente cerebrovascolare, ostruzione gastrointestinale.

    Gli effetti collaterali di diversi sottogruppi di calcio antagonisti variano notevolmente. Gli effetti avversi dei CCB, in particolare diidropiridine, sono causati da un'eccessiva vasodilatazione: sono possibili mal di testa (molto comune), vertigini, ipotensione arteriosa, edema (compresi i piedi e le caviglie delle gambe, i gomiti); quando si usa la nifedipina - vampate di calore (arrossamento della pelle del viso, sensazione di calore), tachicardia riflessa (a volte); disturbi della conduzione - blocco AV. Allo stesso tempo, quando si usa il diltiazem e, soprattutto, il verapamil, aumenta il rischio di manifestazione di effetti inerenti a ciascun farmaco: inibizione della funzione del nodo del seno, conduzione AV, effetto inotropo negativo. La somministrazione EV di verapamil in pazienti che hanno precedentemente assunto beta-bloccanti (e viceversa) può causare asistolia.

    Sono possibili sintomi dispeptici, stitichezza (più spesso quando si usa verapamil). Raramente, c'è un'eruzione cutanea, sonnolenza, tosse, mancanza di respiro, aumento dell'attività delle transaminasi epatiche. Gli effetti collaterali rari includono insufficienza cardiaca e parkinsonismo indotto da farmaci.

    Applicazione durante la gravidanza. In accordo con le raccomandazioni della FDA (Food and Drug Administration), che determinano la possibilità di utilizzare farmaci durante la gravidanza, i farmaci del gruppo dei calcio-antagonisti per il loro effetto sul feto sono classificati come FDA categoria C (Studi sulla riproduzione animale hanno rivelato un effetto avverso sul feto, e adeguato e rigorosamente controllato non sono stati condotti studi su donne in gravidanza, tuttavia, i potenziali benefici associati all'uso di farmaci in donne in gravidanza possono giustificarne l'uso, nonostante il possibile rischio).

    Applicazione durante l'allattamento. Sebbene non siano state segnalate complicazioni nell'uomo, diltiazem, nifedipina, verapamil e possibilmente altri CCB passano nel latte materno. Per la nimodipina, non è noto se passi nel latte materno umano, ma la nimodipina e / oi suoi metaboliti si trovano nel latte di ratto in concentrazioni più elevate rispetto a quelle nel sangue. Verapamil passa nel latte materno, passa attraverso la placenta e viene rilevato nel sangue della vena ombelicale durante il travaglio. L'iniezione endovenosa rapida provoca ipotensione materna, che porta a sofferenza fetale.

    Compromissione della funzionalità epatica e renale. In caso di malattie del fegato, è necessario ridurre la dose di CCB. In caso di insufficienza renale, l'aggiustamento della dose è necessario solo quando si usano verapamil e diltiazem a causa della possibilità del loro cumulo.

    Pediatria. CCB dovrebbe essere usato con cautela nei bambini sotto i 18 anni di età, perché la loro efficacia e sicurezza non sono state stabilite. Tuttavia, non ci sono problemi pediatrici specifici che limiterebbero l'uso dei CCB in questa fascia di età. In rari casi, sono stati riportati gravi effetti collaterali emodinamici nei neonati e nei bambini dopo somministrazione endovenosa di verapamil.

    Geriatria. Negli anziani, i CCB dovrebbero essere usati a basse dosi, perché in questa categoria di pazienti, il metabolismo nel fegato è ridotto. Con ipertensione sistolica isolata e tendenza alla bradicardia, è preferibile prescrivere derivati ​​diidropiridinici a lunga durata d'azione.

    Interazione dei calcioantagonisti con altri farmaci. Nitrati, beta-bloccanti, ACE inibitori, diuretici, antidepressivi triciclici, fentanil, alcol potenziano l'effetto ipotensivo. Con l'uso simultaneo di FANS, sulfonamidi, lidocaina, diazepam, anticoagulanti indiretti, è possibile un cambiamento nel legame alle proteine ​​plasmatiche, un aumento significativo della frazione libera di CCB e, di conseguenza, un aumento del rischio di effetti collaterali e sovradosaggio. Verapamil aumenta l'effetto tossico della carbamazepina sul sistema nervoso centrale.

    È pericoloso somministrare i CCB (soprattutto i gruppi verapamil e diltiazem) con chinidina, procainamide e glicosidi cardiaci. è possibile un'eccessiva diminuzione della frequenza cardiaca. Il succo di pompelmo (grande quantità) aumenta la biodisponibilità.

    I calcioantagonisti possono essere usati nella terapia di combinazione. La combinazione di derivati ​​diidropiridinici con beta-bloccanti è particolarmente efficace. In questo caso, c'è un potenziamento degli effetti emodinamici di ciascuno dei farmaci e un aumento dell'effetto ipotensivo. I beta-bloccanti prevengono l'attivazione del sistema simpatico-surrenale e lo sviluppo di tachicardia, che è possibile all'inizio del trattamento con CCB, e riducono anche la probabilità di sviluppare edema periferico.

    In conclusione, si può notare che i calcioantagonisti sono agenti efficaci per il trattamento delle malattie cardiovascolari. Per valutare l'efficacia e il rilevamento tempestivo degli effetti indesiderati dei CCB durante il trattamento, è necessario monitorare la pressione sanguigna, la frequenza cardiaca, la conduzione AV, è anche importante monitorare la presenza e la gravità dell'insufficienza cardiaca (la comparsa di insufficienza cardiaca può causare l'abolizione dei CCB).


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